UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO

FACULDADE DE MEDICINA DE RIBEIRÃO PRETO

DEPARTAMENTO DE NEUROCIÊNCIAS E CIÊNCIAS DO COMPORTAMENTO

MARA ROCHA CRISÓSTOMO GUIMARÃES

Efeitos da adição de óxido nitroso ao tratamento farmacológico no transtorno

depressivo maior: ensaio clínico randomizado e duplo-cego

Ribeirão Preto
2019
 MARA ROCHA CRISÓSTOMO GUIMARÃES

Efeitos da adição de óxido nitroso ao tratamento farmacológico no transtorno

depressivo maior: ensaio clínico randomizado e duplo-cego

Versão Corrigida. A versão original encontra-se disponível tanto na Biblioteca da

Unidade que aloja o Programa, quanto na Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da
USP (BDTD)

Dissertação apresentada ao Programa de Pós-

Graduação em Saúde Mental da Faculdade de
Medicina de Ribeirão Preto da Universidade
de São Paulo para obtenção do título de
Mestre em Ciências.

Área de concentração: Saúde Mental

Orientador: Prof. Dr. João Paulo Machado de

Sousa

Ribeirão Preto
2019
Autorizo a reprodução e a divulgação total ou parcial deste trabalho, por qualquer meio
convencional ou eletrônico, para fins de estudo e pesquisa, desde que citada a fonte.

Guimarães, Mara Rocha Crisóstomo

Efeitos da adição de óxido nitroso ao tratamento
farmacológico no transtorno depressivo maior: ensaio clínico
randomizado e duplo-cego. Ribeirão Preto, 2019.
78f.

Dissertação de Mestrado, apresentada à Faculdade de

Medicina de Ribeirão Preto/USP. Área de concentração: Saúde
Mental.
Orientador: Machado de Sousa, João Paulo.

1. Óxido nitroso. 2. Transtorno depressivo. 3. Sistema

glutamatérgico. 4. Receptor NMDA.
Nome: Guimarães, Mara Rocha Crisóstomo
Título: Efeitos da adição de óxido nitroso ao tratamento farmacológico no transtorno
depressivo maior: ensaio clínico randomizado e duplo-cego.

Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em

Saúde Mental da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da
Universidade de São Paulo para obtenção do título de Mestre
em Ciências.

Aprovado em: 12 / 06 / 2019

BANCA EXAMINADORA

Prof. Dr. João Paulo Machado de Sousa Julgamento: __________________________

Instituição: Universidade de São Paulo Assinatura: ___________________________

Prof. Dr. Marcos Hortes Nisihara Chagas Julgamento: __________________________

Instituição: Universidade de São Paulo Assinatura: ___________________________

Prof. Dr. João Abrão Julgamento: __________________________

Instituição: Universidade de São Paulo Assinatura: ___________________________

Prof. Dr. Fábio Gomes de Matos e Souza Julgamento: __________________________

Instituição: Universidade Federal do Ceará Assinatura: ___________________________

Aos meus amados pais, João e Sílvia,
e ao meu amado companheiro Tiago.
 AGRADECIMENTOS

Ao meu amado marido Tiago pela companhia preenchedora nestes oito anos no estado de
São Paulo, por me apresentar à maravilhosa e inesquecível cidade de Ribeirão Peto, pelo
incentivo a cursar a Pós-Graduação e por todo o apoio e a compreensão.
Ao meu orientador Prof. Dr. João Paulo Machado de Sousa pelos ensinamentos, pelo
acolhimento, pela incrível compreensão e pelo bom humor sempre presente.
Ao Prof. Dr. João Abrão pelos ensinamentos e pelo suporte em toda a administração do
óxido nitroso e por estar sempre pronto a auxiliar no que preciso fosse.
Ao Prof. Dr. Jaime Hallak pelo acolhimento na Universidade de São Paulo de Ribeirão
Preto e pela oportunidade de realizar a Pós-Graduação neste ambiente científico.
À técnica do Laboratório de Psicofarmacologia Sandra Bernardo pela fundamental ajuda
para a conclusão desta pesquisa, por colaborar com o cegamento e pela companhia tão agradável
nesta caminhada.
À secretária do Laboratório Solange Cisneiros por todo o pronto auxílio na organização e
na logística das sessões da pesquisa.
Aos amigos da Pós-Graduação Juliana Mayumi e Roberto Mascarenhas pela amizade e
pelo apoio para a realização desta pesquisa. Às minhas queridas amigas Elen e Cristiana pela
amizade durante a Residência em Psiquiatria e pelo apoio para concluir a Pós-Graduação.
Aos voluntários da pesquisa pela dedicada participação no desenvolvimento da Ciência.
À admirável e inesquecível psicanalista Denise Lopes Rosado Antônio por me auxiliar a
atravessar esta caminhada.
Ao meu núcleo familiar que tanto amo: meus carinhosos pais, João e Sílvia Crisóstomo,
que sempre me incentivaram à dedicação aos estudos; e meus irmãos Marúsia, Marília e Márcio
pela união, por todo o carinho e todo o apoio. Morar distante durante estes anos clareou cada vez
mais a importância de vocês em minha vida.
À nova extensão da minha família, meus sogros Neuci e Eli Guimarães pelo apoio, pelo
carinho e pelas orações; meus cunhados Davi, Tarcísio, Jonnathann e Manoela pela amizade e
pelo apoio; meus sobrinhos Enzo, Ísis e Marina por alegrarem minha vida.
Aos apoios do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq)
e do Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia - Translacional em Medicina (INCT-CNPq).
 RESUMO

GUIMARÃES MRC. Efeitos da adição de óxido nitroso ao tratamento farmacológico no

transtorno depressivo maior: ensaio clínico randomizado e duplo-cego (dissertação). São
Paulo: Universidade de São Paulo, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, 2019.

Introdução: o transtorno depressivo maior (TDM) tem grande impacto global e prevalência
anual de 4,7%. A taxa de remissão com os antidepressivos baseados na modulação
monoaminérgica é baixa, tornando necessária a busca por novos alvos farmacológicos. Além
da eficácia da ação antidepressiva do antagonista do receptor de glutamato N-metil-D-
aspartato (NMDAR), ketamina, existem crescentes evidências pré-clínicas e clínicas
relacionando o TDM a uma desregulação do sistema glutamatérgico. O óxido nitroso (N2O) é
um anestésico inalatório antagonista do NMDAR de fácil administração ambulatorial.
Objetivo: avaliar o efeito da associação de N2O ao tratamento antidepressivo em pacientes
com TDM. Métodos: conduzimos um ensaio duplo-cego, controlado por placebo,
randomizado e paralelo de junho de 2016 a junho de 2018 no Laboratório de
Psicofarmacologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da
Universidade de São Paulo (HCFMRP-USP). Os sujeitos foram recrutados nos ambulatórios
do HCFMRP-USP, referenciados por profissionais de clínicas privadas ou buscaram
espontaneamente a equipe do estudo através de telefone/e-mail divulgados. Foram incluídos
23 sujeitos com TDM, de 18 a 65 anos, em tratamento com antidepressivo sem ajuste de dose
por pelo menos quatro semanas, com pontuação > 17 na Escala para Avaliação de Depressão
de Hamilton de 17 itens (HAM-D17). Os critérios de exclusão foram presença de transtorno
bipolar, transtornos psicóticos, transtorno do uso de substâncias, hipomania/mania induzida
por antidepressivo, sintomas psicóticos, ideação suicida grave, condições clínicas relevantes,
gravidez, amamentação, contraindicação ao uso de N2O e dificuldade de respirar pelo nariz.
Os sujeitos foram randomizados para receber N2O 50% ou placebo (oxigênio 100%) durante
60 minutos duas vezes por semana, quatro semanas seguidas. Em cada sessão, antes e após a
inalação do gás, foram aplicadas a HAM-D17, o Inventário de Depressão de Beck II (BDI-II),
a Escala de Avaliação do Risco de Suicídio de Columbia (C-SSRS) e a Escala de Avaliação
de Mania de Young (YMRS). A principal medida de desfecho foi a mudança na pontuação da
HAM-D17 ao final do estudo. Resultados: doze sujeitos receberam N2O (37,17 ± 13,59 anos;
sexo feminino: 83%) e onze receberam placebo (37,18 ± 12,77 anos; sexo feminino: 82%).
Dois sujeitos, ambos do grupo placebo, não concluíram o estudo. Os sintomas depressivos
melhoraram significativamente no grupo N2O em comparação ao placebo (de 22,58 ± 3,82
para 5,92 ± 4,08 e de 22,44 ± 3,54 para 12,89 ± 5,39 na HAM-D17). Quase 92% dos sujeitos
no grupo N2O preencheram critérios de resposta terapêutica (redução na HAM-D17 ≥ 50%) e
75% atingiram remissão (HAM-D17 < 7), contra 44,4% e 11,1% no grupo placebo. A
administração de N2O foi brevemente interrompida em quatro sujeitos e encerrada
antecipadamente em três sujeitos devido principalmente a náuseas, vômitos e cefaleia. Estes
eventos melhoraram logo após a suspensão da inalação e não ocorreram eventos adversos
graves. Conclusão: os dados sugerem que o N2O 50% possui efeitos antidepressivos quando
associado ao tratamento antidepressivo atual. As possibilidades terapêuticas do N2O devem
ser investigadas em ensaios com amostras maiores e avaliação de seguimento prolongado.

Palavras-chave: Óxido nitroso. Transtorno depressivo. Sistema glutamatérgico. Receptor

NMDA.
 ABSTRACT

GUIMARÃES MRC. Effects of nitrous oxide augmentation of the pharmacological treatment

of major depressive disorder: a double blind, randomized clinical trial (dissertation). São
Paulo: University of São Paulo, Ribeirão Preto Medical School, 2019.

Introduction: major depressive disorder (MDD) is one of the leading causes of disability
worldwide, with a 12-month prevalence of 4.7%. Remission rates with current antidepressants
based on monoaminergic modulation are small, which has triggered the search for new
pharmacological targets. In addition to the antidepressant action of ketamine, an N-methyl-D-
aspartate glutamate receptor (NMDAR) antagonist, increasing preclinical and clinical
evidence implicate the glutamatergic system in MDD. Nitrous oxide (N2O) is an inhalational
anesthetic that antagonizes the NMDAR and is easy to administer on an outpatient basis.
Objective: to evaluate the effects of N2O augmentation of antidepressant treatment in MDD
patients. Methods: a double-blind, placebo-controlled, randomized, parallel trial was
conducted from June 2016 to June 2018 at the Psychopharmacology Laboratory of the
Ribeirão Preto Medical School University Hospital of the University of São Paulo
(HCFMRP-USP). Subjects were recruited at the outpatient clinics of the university hospital,
referenced by private professionals or spontaneously sought the research team through the
announced telephone/e-mail address. Twenty-three subjects with MDD aged between 18 and
65 years, on antidepressant treatment without dose adjustments for at least four weeks and
who scored > 17 on the 17-item Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D17) were
included. The exclusion criteria were: bipolar disorder, psychotic disorders, substance use
disorder, hypomania/mania induced by antidepressants, psychotic symptoms, severe suicidal
ideation, relevant clinical conditions, pregnancy, breastfeeding, contraindication to the use of
N2O and difficulties in nasal breathing. Subjects were randomized to receive either 50% N2O
or placebo (100% oxygen) for 60 minutes twice a week over four weeks in a row. HAM-D17,
Beck Depression Inventory-II (BDI-II), Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS)
and Young Mania Rating Scale (YMRS) were applied before and after gas inhalation in each
session. The primary outcome was changes in HAM-D17 scores from baseline to the end of
the trial. Results: 12 subjects received N2O (37.17 ± 13.59 years; 83% female) and 11
received placebo (37.18 ± 12.77 years; 82% female). Two subjects, both from the placebo
group, did not complete the study. Depressive symptoms improved significantly in the N2O
group compared to placebo (N2O: from 22.58 ± 3.83 to 5.92 ± 4.08; placebo: from 22.44 ±
3.54 to 12.89 ± 5.39). Almost 92% of subjects in the N2O group fulfilled response criteria
(reduction ≥ 50% in the HAM-D) and 75% achieved remission (HAM-D < 7), compared to
44.4% and 11.1% in the placebo group. N2O was briefly discontinued in four subjects and
suspended in three subjects mostly due to nausea, vomiting, and headache. All events
improved shortly after cessation of N2O inhalation and no serious adverse events occurred.
Conclusion: augmentation of the pharmacological treatment of MDD with 50% N2O may
have antidepressant properties. These results should be replicated in trials with larger samples
and longer follow-up periods.

Keywords: Nitrous oxide. Depressive Disorder. Glutamatergic System. NMDA receptor.

 LISTA DE GRÁFICOS

Gráfico 1 - Mudanças nas médias das pontuações da HAM-D17 pré-inalação e

pós-inalação ao longo das sessões da pesquisa ................................................. 34
Gráfico 2 - Avaliação de sintomas de mania pré-inalação e pós-inalação em cada
sessão ............................................................................................................... 38
 LISTA DE TABELAS

Tabela 1 - Características demográficas e clínicas dos sujeitos na linha de base ............. 33

Tabela 2 - Mudanças na gravidade dos sintomas depressivos medidos através da
HAM-D17 em cada sessão ................................................................................ 35
Tabela 3 - Mudanças na gravidade da ideação suicida na C-SSRS pré-inalação e
pós-inalação ao longo das sessões .................................................................... 36
Tabela 4 - Mudanças nas categorias avaliadas nas diferentes subescalas da C-SSRS
ao final da oitava sessão (conforme modelo do Columbia–Suicide Severity
Rating Scale Scoring and Data Analysis Guide) ............................................. 37
Tabela 5 - Ocorrência de efeitos adversos durante o estudo em números absolutos ......... 39
 LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS

AMPAR Receptor alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol

BDI-II Beck Depression Inventory II (Inventário de Depressão de Beck II)
C-SSRS Columbia-Suicide Severity Rating Scale (Escala de Avaliação do
Risco de Suicídio de Columbia)
DSM Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders
GABA Ácido gama-aminobutírico
HAM-D17 Escala para Avaliação de Depressão de Hamilton, versão de 17
itens
HCFMRP-USP Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto
da Universidade de São Paulo
IMAO Inibidor da monoaminooxidase
ISRS Inibidor seletivo da recaptação da serotonina
N2 O Óxido nitroso
NMDAR Receptor N-metil-D-aspartato
SPSS Statistical Package for the Social Sciences
TCLE Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
TDM Transtorno depressivo maior
USP-RP Universidade de São Paulo de Ribeirão Preto
YMRS Young Mania Rating Scale (Escala de Avaliação de Mania de
Young)
 SUMÁRIO

1. INTRODUÇÃO ....................................................................................................................... 14

1.1. EVOLUÇÃO DO TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DO TRANSTORNO

DEPRESSIVO .......................................................................................................................... 15
1.2. TEORIA DA NEUROPLASTICIDADE NO TRANSTORNO DEPRESSIVO ........ 16
1.3. SISTEMA GLUTAMATÉRGICO NA NEUROPLASTICIDADE E NO
TRANSTORNO DEPRESSIVO ................................................................................. 17
1.4. ÓXIDO NITROSO ....................................................................................................... 19
2. OBJETIVOS .............................................................................................................. 23
2.1. OBJETIVO GERAL .................................................................................................... 23
2.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS ...................................................................................... 23
3. MÉTODOS .................................................................................................................. 24

3.1. SUJEITOS ................................................................................................................... 24

3.2. INSTRUMENTOS DE AVALIAÇÃO ....................................................................... 24
3.2.1. Escala para Avaliação de Depressão de Hamilton (Hamilton Depression Rating
Scale – HAM-D) ......................................................................................................... 25
3.2.2. Inventário de Depressão de Beck II (Beck Depression Inventory II – BDI-II) ..... 25
3.2.3. Escala de Avaliação do Risco de Suicídio de Columbia (Columbia - Suicide
Severity Rating Scale – C-SSRS) ............................................................................... 25
3.2.4. Escala de Avaliação de Mania de Young (Young Mania Rating Scale – YMRS).. 26
3.3. DROGAS ..................................................................................................................... 26
3.4. PROCEDIMENTO ...................................................................................................... 27
3.5. ANÁLISE ESTATÍSTICA .......................................................................................... 30
4. RESULTADOS ........................................................................................................... 32
4.1. CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS E CLÍNICAS ......................................... 33
4.2. HAM-D17 ..................................................................................................................... 33
4.3. BDI-II .......................................................................................................................... 35
4.4. C-SSRS ........................................................................................................................ 36
4.5. YMRS .......................................................................................................................... 37
4.6. EFEITOS ADVERSOS ............................................................................................... 38
5. DISCUSSÃO .............................................................................................................. 40
6. CONCLUSÕES .......................................................................................................... 46
REFERÊNCIAS ......................................................................................................... 47
APÊNDICES
APÊNDICE A – Pré-triagem para Estudo “Efeitos da adição de óxido nitroso ao
tratamento com inibidores seletivos de recaptação de serotonina no
transtorno depressivo maior” ................................................................ 55
APÊNDICE B – Termo de Consentimento Livre e Esclarecido ................................. 57
ANEXOS
ANEXO A – Escala para Avaliação de Depressão de Hamilton ................................ 61
ANEXO B – Inventário de Depressão de Beck II ....................................................... 67
ANEXO C – Escala de Avaliação do Risco de Suicídio de Columbia ....................... 69
ANEXO D – Escala de Avaliação de Mania de Young .............................................. 73
 14
1. INTRODUÇÃO

O transtorno depressivo maior (TDM) é a quinta causa de incapacidade no mundo,

sendo responsável por 4,2% dos anos de vida perdidos por incapacidade, isto é, anos vividos
sem saúde completa (Global Burden of Disease 2016 Disease and Injury Incidence and
Prevalence Collaborators, 2017). O transtorno depressivo cursa com alteração no humor,
envolvendo tristeza ou perda da capacidade de sentir prazer, além de alterações
neurovegetativas, cognitivas e psicomotoras, causando sofrimento pessoal e prejuízo na
interação social e no âmbito acadêmico ou profissional (Fava; Kendler, 2000).
O TDM é uma condição médica frequente, apresentando em investigação feita em 24
países pela Organização Mundial de Saúde Mental uma prevalência anual média de 4,7%,
variando de 1,1% na Nigéria a 10,1% no Brasil. A prevalência média ao longo da vida nos 24
países foi de 11,2 %, e, no Brasil, de 18% (Kessler et al., 2015). É um transtorno que acomete
todas as faixa etárias, com pico na terceira década de vida, e é cerca de duas vezes mais
frequente no sexo feminino (Kessler et al., 2015). Mais da metade dos pacientes apresenta
curso recorrente ou crônico (sintomas com duração maior que dois anos seguidos) (Lam et al.,
2016).
O impacto socioeconômico do transtorno depressivo é elevado, envolvendo custos
diretos com cuidados médicos e custos indiretos relacionados a suicídios e a prejuízos
ocupacionais. No Brasil, Lepine et al., (2012) estimaram em US$ 4.092,55 o gasto direto
anual por paciente em um hospital terciário. Nos Estados Unidos, o custo total relacionado ao
transtorno depressivo foi estimado em US$ 210,5 bilhões em 2010 (Greenberg et al., 2015).
Além do alto impacto socioeconômico, o transtorno depressivo está relacionado a aumento da
mortalidade e da morbidade, tanto devido à associação com outras condições médicas
crônicas, como diabetes e doenças coronarianas, quanto ao aumento da taxa de suicídio
(Kessler, 2012). O risco de tentativas de suicídio ao longo da vida é quase quatro vezes maior
em indivíduos com episódio depressivo, sendo atribuível à depressão maior 28% do risco de
tentativa de suicídio ao longo da vida na população (Bernal et al., 2007).
O TDM, também denominado depressão unipolar, é diagnosticado quando existe um
ou mais episódio depressivo maior na ausência de episódios de mania ou de hipomania
(American Psychiatry Association, 2013). Para o diagnóstico de episódio depressivo maior
segundo os critérios da edição atual do Manual Diagnóstico e Estatístico dos Transtornos
Mentais da Associação Americana de Psiquiatria (DSM–5), é necessária a presença de cinco
 15
dos seguintes critérios por um período mínimo de duas semanas: humor deprimido; anedonia;
perda ou ganho de peso considerável (5% do peso); agitação ou retardo psicomotor; insônia
ou hipersonia; fadiga ou diminuição da energia; baixa autoestima ou culpa inapropriada;
dificuldade de concentração ou de tomada de decisões e pensamentos de morte, ideação ou
tentativas de suicídio. Obrigatoriamente, ao menos um dos dois primeiros critérios citados
deve estar presente. Os sintomas devem causar sofrimento significativo e/ou prejuízo social,
ocupacional ou de outras áreas de funcionamento e não podem ser diretamente causados por
uma condição médica geral ou por uso de substância (American Psychiatric Association,
2013).

1.1. EVOLUÇÃO DO TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DO TRANSTORNO

DEPRESSIVO

O tratamento do TDM tem como objetivo a remissão completa dos sintomas

depressivos e o retorno ao funcionamento e à qualidade de vida. Uma das principais
definições de remissão é a pontuação dentro da faixa de normalidade em uma escala
padronizada de avalição de sintomas depressivos, comumente sendo utilizada a Escala para
Avaliação de Depressão de Hamilton (HAM-D), cuja pontuação normal é menor ou igual a 7.
A resposta terapêutica é definida como redução de 50% ou mais na pontuação da escala e não
significa, necessariamente, remissão (Lam et al., 2016).
Desde a descoberta dos antidepressivos na década de 50, o tratamento farmacológico
tem sido a principal forma de abordagem do TDM (Ebmeier; Donaghey; Steele, 2006). Os
primeiros fármacos com ação antidepressiva foram a iproniazida e a imipramina, pertencentes
respectivamente à classe dos inibidores da monoaminooxidase (IMAO) e dos tricíclicos.
Ambos têm o efeito primário de elevar os níveis sinápticos de monoaminas (serotonina,
noradrenalina e, no caso dos IMAO, também a dopamina) (Nestler et al., 2002). Estes
antidepressivos, conhecidos como de primeira geração, têm baixa seletividade e
tolerabilidade. Os tricíclicos são potencialmente arritmogênicos por bloquearem os canais de
sódio, interferindo na condução elétrica cardíaca, e causam efeitos antimuscarínicos (retenção
urinária e constipação intestinal), anti-histamínicos (aumento de apetite e sedação) e anti-
α2adrenérgicos (hipotensão ortostática). Os IMAO apresentam risco de crises hipertensivas
desencadeadas pela interação com a ingestão de alimentos contendo tiramina (Bolland;
Keller, 2006). Os antidepressivos mais recentes foram desenvolvidos visando maior
 16
seletividade, com consequentes redução dos efeitos adversos e maior segurança (Nestler et al.,
2002). Dentre estes, estão os inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRS), que
atualmente são os de primeira escolha para o tratamento do TDM (Kennedy et al., 2016).
Porém, apesar de mais seguros e mais bem tolerados, efeitos adversos ainda são comuns, tais
como disfunção sexual e distúrbios gastrointestinais (American Psychiatry Association,
2010).
Com base no mecanismo de ação dos antidepressivos de primeira geração, surgiu a
principal explicação da fisiopatologia dos sintomas depressivos: a hipótese monoaminérgica.
Esta postula que os sintomas são decorrentes de uma disfunção dos sistemas
neurotransmissores monoaminérgicos, principalmente do serotoninérgico (Belmaker; Agam,
2008). Esta hipótese foi reforçada por estudos em humanos mostrando que a indução da
depleção de monoaminas revertia rapidamente a melhora obtida com o uso do antidepressivo
(Delgado, 2004). A hipótese monoaminérgica predominou durante décadas, pautando o
desenvolvimento dos novos antidepressivos. No entanto, os tratamentos farmacológicos
típicos com alvo na modulação de monoaminas ainda têm baixa efetividade. Embora cerca de
80% dos pacientes em uso de antidepressivos apresentem alguma resposta (Nestler et al.,
2002), apenas 25 a 40% apresentam remissão completa (Cuffel et al., 2003). Além disso,
apesar de o aumento dos níveis sinápticos de monoaminas diante do uso de antidepressivos
ser quase imediato, existe uma demora de dias a semanas para o início da ação terapêutica, o
que prolonga o sofrimento e o prejuízo dos sintomas para o paciente. A observação desta
demora para o início da melhora clínica levou à realização de pesquisas sobre os processos
neurobiológicos subjacentes à este processo em busca de um novo alvo terapêutico (Delgado,
2004).
Ao longo dos anos, a hipótese monoaminérgica foi sendo ampliada, envolvendo
circuitos neurais regionais, como o circuito límbico, e, também, vias de sinalização
intracelulares relacionadas à forma e ao funcionamento das sinapses (plasticidade sináptica) e
à consequente plasticidade estrutural dos neurônios (Guimarães, 2012; Marsden, 2013).
Mesmo assim, as limitações da farmacoterapia no transtorno depressivo têm levado ao
questionamento do papel central das monoaminas como tratamento e como explicação para a
fisiopatologia do transtorno (Niciu et al., 2014).

1.2. TEORIA DA NEUROPLASTICIDADE NO TRANSTORNO DEPRESSIVO

 17
As alterações de plasticidade sináptica são bastantes dinâmicas e se correlacionam ao
aprendizado e à memória. O estabelecimento destas alterações nas sinapses neurais envolve
complexos mecanismos nos neurônios pré-sinápticos e nos pós-sinápticos, necessitando do
movimento até a membrana sináptica de receptores que estão disponíveis no meio intracelular
e da síntese de novos receptores e de outras proteínas sinápticas através da tradução de ácido
ribonucleico (RNA). As principais formas estudadas de plasticidade sináptica são a depressão
de longa duração (LTD), que promove mudanças negativas na sinapse, como retração e
vulnerabilidade; e a potenciação de longa duração (LTP), que promove mudanças positivas,
como crescimento e resiliência. Ambas as formas acontecem em sinapses excitatórias e
inibitórias em todo o cérebro (Marsden, 2013). Teorias recentes sugerem que a exposição ao
estresse crônico produz suscetibilidade ao transtorno depressivo através de alterações na
quantidade e na função das sinapses, as quais são revertidas pelo uso crônico dos
antidepressivos moduladores monoaminérgicos (Dwyer; Duman, 2013).
No nível molecular, a quantidade de fator de crescimento derivado do cérebro
(BDNF), um dos principais fatores neurotróficos envolvidos na plasticidade neural, encontra-
se reduzido em ratos submetidos a estresse crônico assim como em estudos post-mortem
realizados em cérebro de indivíduos com transtorno depressivo. Da mesma forma, vias de
sinalização de produção de BDNF também estão reduzidas (Harmer; Duman; Cowen, 2017).
Além das alterações relacionadas ao BDNF, outras mudanças em vias de sinalização
intracelulares têm sido relacionadas às alterações de plasticidade sináptica no córtex pré-
frontal e no hipocampo relacionadas ao transtorno depressivo (Sanacora et al, 2008), regiões
anatômicas que se mostram reduzidas em estudos de neuroimagem em indivíduos com esta
condição. Entre as alterações estudadas, podemos citar o aumento da expressão de óxido
nítrico-sintase neuronal (nNOS); a redução da expressão e da atividade de proteína quinase A
(PKA); a redução da atividade Ras-quinase extracelular regulada por sinal (ERK); a redução
da atividade fosfoinositídeo 3-quinase (PI3K) – proteína quinase B (Akt); o aumento da
sinalização glicogênio sintase quinase-3 (GSK-3); a redução da sinalização da via alvo da
rapamicina em mamíferos (mTOR) (Sanacora et al., 2008; Marsden, 2013).

1.3. SISTEMA GLUTAMATÉRGICO NA NEUROPLASTICIDADE E NO TRANSTORNO

DEPRESSIVO
 18
O sistema glutamatérgico é essencial para a plasticidade neuronal e para mecanismos
de formação de sinapses (sinaptogênese) e de toxicidade neuronal causada por excitação
neuronal excessiva (excitotoxicidade), sendo o glutamato o principal neurotransmissor
excitatório do sistema nervoso central (Niciu et al., 2013). Em estudos sobre transmissão
sináptica excitatória, Collingridge, Kehl e McLennan (1983) demonstraram que a ativação do
subtipo de receptor de glutamato N-metil-D-aspartato (NMDAR) era necessária para um
aumento prolongado da LTP em regiões do hipocampo de ratos. Com base neste estudo e no
dado de que modelos animais de depressão eram relacionadas a um prejuízo de LTP no
hipocampo, Trullas e Skolnick (1990) demonstraram que fármacos antagonistas dos NMDAR
revertiam a inibição comportamental induzida por modelos animais de depressão. Os autores
levantaram, então, a hipótese de que vias reguladas pelo NMDAR estariam envolvidas na
fisiopatologia da depressão. A partir de estudos pré-clínicos que se seguiram a este estudo
pioneiro, Berman et al. (2000) demonstraram que a infusão intravenosa de 0,5mg/kg de
ketamina, um anestésico antagonista do NMDAR, possui ação antidepressiva robusta e de
início rápido
Os receptores de glutamato são divididos em duas classes: os ionotrópicos, que
abrangem NMDAR, alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol (AMPAR) e kainato; e os
metabotrópicos (mGluRs), receptores ligados à proteína G que modulam vias de tradução de
sinalização intracelulares de segundos mensageiros, subdivididos em três grupos (Niciu et al.,
2013). Funcionalmente, os NMDAR atuam como detectores da ocorrência simultânea de
despolarização da membrana pós-sináptica decorrente de impulso elétrico e de liberação de
glutamato pelo neurônio pré-sináptico; os AMPAR, por sua vez, medeiam a transmissão
rápida de impulsos nas sinapses excitatórias; e os receptores kainato também participam da
transmissão de impulsos e da plasticidade sináptica. Por outro lado, os mGluRs modulam a
sinalização excitatória (Ozawa; Kamiya; Tsuzuki, 1998).
Os NMDAR estão presentes nas membranas pré-sináptica e pós-sináptica, e também
na glia. Sua ativação pode levar tanto à LTD quanto à LTP. Por exemplo, o influxo de cálcio
promovido pelos NMDAR pós-sinápticos, ativa vias de tradução de sinalização intracelular
que promovem síntese de fatores de crescimento, como o BDNF e as proteínas Wnt (Niciu et
al. 2013). Estes fatores aumentam a expressão de receptores de superfície de membrana,
principalmente dos AMPAR, envolvidos na LTP. Já os NMDAR presentes na glia medeiam
LTD e restringem LTP. As mudanças que ocorrem na plasticidade sináptica são
 19
posteriormente coordenadas com a plasticidade estrutural do neurônio, como o crescimento
ou a retração de espinhas dendríticas (Marsden, 2013).
Ensaios clínicos com amostras maiores sobre os efeitos antidepressivos da infusão de
ketamina têm sido realizados e, também, ensaios com outros moduladores dos receptores
glutamatérgicos, como memantina, D-cicloserina, atomoxetina, N-acetilcisteína, riluzol,
sarcosina, lanicemina, entre outros. Uma revisão da Cochrane sobre os efeitos antidepressivos
destes agentes incluiu 25 ensaios clínicos randomizados, dos quais nove usaram ketamina. Os
resultados mostraram evidência da eficácia na ação antidepressiva da ketamina em 24 horas,
72 horas e em uma semana. Apenas um dos estudos incluídos fez avaliação após duas
semanas e mostrou que o efeito antidepressivo não se manteve. Nenhum dos outros
moduladores glutamatérgicos teve evidência de efeito antidepressivo, exceto a sarcosina, que
teve eficácia maior que a do citalopram em quatro semanas (Caddy et al., 2015).
Estudos pré-clínicos têm focado em elucidar a possibilidade de outros mecanismos
subjacentes aos efeitos antidepressivos da ketamina além de sua ação sobre o NMDAR.
Possíveis mecanismos apontados são a ativação da via mTOR (Dwyer; Duman, 2013), a
inibição da GSK-3, a inibição do fator de alongamento eucariótico 2 (eEF2) (Niciu et al.,
2014) e a ativação dos AMPAR. Estas ações convergem para a síntese de proteínas de
densidade sináptica, que são necessárias para a plasticidade dendrítica e somática (Dwyer;
Duman, 2013).
Na literatura atual, existem evidências tanto clínicas quanto pré-clínicas relacionando
o TDM à uma disfunção do sistema glutamatérgico e de seus efeitos sobre a neuroplasticidade
sináptica (Pilc; Wierońska; Skolnick, 2013). A partir das crescentes evidências do papel do
sistema glutamatérgico na etiologia do transtorno depressivo, pesquisadores ampliaram a
investigação de fármacos com ação neste sistema neurotransmissor em busca de um
tratamento mais eficaz para essa enfermidade.

1.4. ÓXIDO NITROSO (N2O)

Assim como a ketamina, o anestésico inalatório N2O também atua como antagonista
do NMDAR. O N2O é um gás incolor, com odor levemente adocicado, que possui
propriedades anestésicas, analgésicas e ansiolíticas. Em 1800, Humphry Davy relatou os
efeitos subjetivos de bem-estar causados pelo N2O e também seu efeito analgésico. Até 1840,
o N2O foi utilizado de forma recreativa, quando Horace Wells deu início ao seu uso como
 20
anestésico. Apenas nos últimos 30 anos estudos passaram a elucidar seus mecanismos de ação
e, atualmente, sabe-se que o N2O possui um amplo espectro de alvos, modulando múltiplos
sistemas; como opioides, GABA, serotonina e glutamato (Stoeling; Hillier, 2006).
A propriedade analgésica potente do N2O ocorre através do estímulo à liberação de
peptídeos opioides endógenos no mesencéfalo, com subsequente ativação de vias inibitórias
descendentes gabaérgicas e noradrenérgicas que modulam a nocicepção (Fujinaga; Maze,
2002). Além disso, o N2O exerce também efeito agonista direto e parcial sobre os receptores
opioides mu, kappa e delta. Como mecanismo subjacente à propriedade ansiolítica, o N2O
ativa os receptores GABAA no local de ligação dos benzodiazepínicos, mimetizando efeitos
ansiolíticos destes fármacos (Emmanouil; Quock, 2007). Além da ativação dos receptores
GABAA, efeitos sobre o sistema neurotransmissor serotoninérgico também podem contribuir
para a propriedade ansiolítica do N2O. O N2O aumenta a atividade serotoninérgica no
hipotálamo e reduz no córtex cerebral, conforme demonstrado em estudo realizado em ratos.
Os autores sugerem que a redução da atividade serotoninérgica no córtex cerebral seja
decorrente de efeito inibitório causado pelo N2O sobre os autorreceptores de serotonina 5-
HT1A pré-sinápticos, os quais medeiam a liberação de serotonina (Emmanouil et al., 2006).
Quanto aà propriedade anestésica, o principal mecanismo de ação é a inibição da
neurotransmissão excitatória glutamatérgica através do antagonismo não-competitivo do
NMDAR (Emmanouil; Quock, 2007). Este mecanismo foi inicialmente demonstrado em
estudo das ações do N2O em neurônios do hipocampo de ratos, no qual o N2O mimetizou
efeitos característicos de fármacos antagonistas dos NMDAR como a fenciclidina e o MK-
801; o N2O inibiu a corrente iônica dos NMDAR com correlação dose-resposta diante das
concentrações de 20%, 40% e 80%, e inibiu também a neurodegeneração excitotóxica
mediada por estes receptores (Jevtović-Todorović et al., 1998). Em seguida, um outro estudo
demonstrou a ação do N2O como antagonista do NMDAR em receptores pós-sinápticos em
células do hipocampo (Mennerick et al; 1998). De forma consistente com estes estudos, a
exposição crônica ao N2O causou upregulation dos NMDAR no córtex cerebral de ratos
(Sommer; Romano; Jevtovic-Todorovic, 2005). Posteriormente, Ranft et al. (2007)
demonstraram a ação antagonista do N2O sobre os NMDAR pré-sinápticos e pós-sinápticos
na região basolateral da amígdala, e, consequentemente a atenuação proeminente da
neurotransmissão excitatória causada por estes receptores.
Devido às características farmacocinéticas do N2O, seus efeitos se iniciam
rapidamente, entre 3 e 5 minutos após o início da administração, e têm curta duração,
 21
tornando possível reverter em pouco tempo uma condição de hipersedação. Estas
características permitem um uso ambulatorial seguro em concentrações de até 70% (Clark;
Brunik, 2015). O N2O possui elevada pressão parcial, permitindo um rápido equilíbrio da
concentração alvéolo-capilar do gás, e baixa solubilidade sanguínea e tissular, facilitando o
alcance do sistema nervoso central. 99% do N2O é eliminado pelo pulmão, uma vez que ele
não é metabolizado pelo fígado e é pouco absorvido pelo organismo, propriedades que
determinam uma rápida depuração (Becker; Rosenberg, 2008; Stoeling; Hillier, 2006),
O N2O é um anestésico seguro e livre de reações adversas graves quando utilizado
dentro das concentrações terapêuticas recomendadas (Hennequin et al., 2012; Sun et al.,
2015). Dentre os efeitos adversos mais comuns do N2O estão a cefaleia, a letargia e a náusea.
O fenômeno de hipóxia por difusão, que consiste na redução da saturação periférica de
oxigênio após descontinuação do N2O, é apontado como possível causa destes efeitos (Clark;
Brunik, 2015). No entanto, a principal ressalva concerne à interferência no metabolismo da
homocisteína, através da inativação da cobalamina (vitamina B12) pelo N2O. A vitamina B12
participa como coenzima da metionina sintase na transformação de homocisteína em
metionina, que, por sua vez, é necessária para a síntese de DNA. O prejuízo na produção de
DNA causa desmielinização e supressão da medula óssea, podendo resultar em anemia
megaloblástica, leucopenia, mielopatia, prejuízos de memória e alterações de comportamento
(Sanders; Weimann; Maze, 2008). Estes efeitos adversos têm sido relatados em indivíduos
que fazem uso abusivo do gás (van Amsterdam; Nabben; van den Brink, 2015), assim como
em pacientes com vitamina B12 abaixo do limite inferior submetidos à indução anestésica,
como, por exemplo, em vegetarianos estritos, indivíduos com gastrite atrófica ou com doença
celíaca (Pema; Horak; Wyatt, 1998; Sethi et al, 2006).
Enquanto anestésico, O N2O continua sendo utilizado em combinação com outros
agentes para indução e manutenção de anestesia geral. Além disso, o N2O tem sido usado em
concentrações de até 70% diluído em 30 % de oxigênio em procedimentos odontológicos para
fins analgésicos e ansiolíticos sem causar sedação profunda (Stoelting; Hillier, 2006; Becker;
Rosenberg, 2008; Sun et al., 2015). O N2O tem aplicação prática para o alívio do desconforto
e da dor em diferentes procedimentos médicos, tais como sigmoidoscopia (Harding; Gibson,
2000), colonoscopia (Aboumarzouk et al., 2011), procedimentos oftalmológicos (Cook et al.,
2002) e biópsias (Masood et al., 2002; Meskine et al., 2011). É utilizado também para alívio
da dor no trabalho de parto (Likis et al., 2014) e para analgesia auto-administrada em
pacientes com câncer terminal (Parlow et al., 2005). Há estudos com N2O como alternativa ao
 22
uso de benzodiazepínicos para alívio dos sintomas de abstinência de álcool e de cocaína
(Gillman; Lichtigfeld, 2004; Gillman; Lichtigfeld; Harker, 2006). Além do uso médico, uma
vez que o N2O provoca sensações de bem-estar (Dohrn et al., 1993), ele vem sendo usado
também como droga de abuso, porém não parece resultar em dependência (van Amsterdam;
Nabben; van den Brink, 2015).
Em 2015, Nagele et al. publicaram um estudo empírico que avaliou o possível efeito
antidepressivo do N2O em 20 pacientes com TDM resistente ao tratamento em um ensaio
cruzado controlado por placebo (nitrogênio 50%). Foi realizada aplicação única de N2O 50%
durante 60 minutos, e os desfechos foram avaliados 2 horas e 24 horas após a inalação. O
N2O melhorou os sintomas depressivos e foi superior ao placebo (redução de 4,8 pontos em 2
horas e de 5,5 pontos em 24 horas na HAM-D de 21 itens), apresentando 20% de resposta
versus 5% no grupo placebo. Três pacientes não completaram os 60 minutos de inalação
devido a desconforto emocional, regurgitação, claustrofobia e vômitos, porém não foram
relatados eventos graves. Este estudo corrobora a hipótese de que o N2O pode ter efeito
antidepressivo de rápida ação.
Tomados em conjunto, os dados apresentados sugerem que o sistema glutamatérgico
esteja envolvido na neurobiologia da depressão, tanto através do NMDAR quanto de outros
alvos deste sistema, e que fármacos moduladores deste receptor possam surtir efeitos
terapêuticos. A partir da constatação de que o N2O tem ação antagônica sobre o NMDAR,
levantamos a hipótese de que ele poderia aumentar o efeito do antidepressivo quando
associado ao tratamento farmacológico habitual.
 23
2. OBJETIVOS

2.1. OBJETIVO GERAL

Avaliar o efeito da associação de N2O ao tratamento de indivíduos com TDM em uso

de antidepressivos e com persistência de sintomas moderados a graves.

2.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS

a) avaliar o efeito do N2O sobre os sintomas depressivos em comparação ao placebo em

termos de:
− mudanças na pontuação da versão de 17 itens da Escala para Avaliação de
Depressão de Hamilton (HAM-D17) como principal medida de desfecho;
− mudanças na pontuação do Inventário de Depressão de Beck II (BDI-II);
− preenchimento de critérios de resposta terapêutica e remissão segundo a pontuação
da HAM-D e do BDI-II;
− efeitos na ideação suicida medidos pela Escala de Avaliação do Risco de Suicídio
de Columbia (C-SSRS).

b) Investigar a segurança e a tolerabilidade do N2O em indivíduos com TDM, com

especial atenção para:
− surgimento de sintomas maniatiformes medidos através da Escala de Avaliação de
Mania de Young (YMRS);
− efeitos adversos relatados pelos voluntários e observados pela pesquisadora.
 24
3. MÉTODOS

3.1. SUJEITOS

Foram incluídos sujeitos de ambos os sexos, com idade entre 18 e 65 anos,

diagnosticados com transtorno depressivo maior segundo os critérios do DSM-5, que estavam
em uso de antidepressivos com dose mantida há mais de quatro semanas e que apresentavam
pontuação acima de 17 na escala HAM-D17.
Os critérios de inclusão estabelecidos no projeto inicial necessitaram de dois ajustes
para ampliar o número de voluntários aptos: em vez de incluir sujeitos em tratamento apenas
com ISRS, passamos a incluir sujeitos em tratamento com qualquer classe de antidepressivo,
em monoterapia ou em associação, e reduzimos de seis para quatro semanas o tempo exigido
sem ajuste da dose do antidepressivo. Os demais critérios que constavam no projeto inicial
foram mantidos.
Foram utilizados oito critérios de exclusão, descritos a seguir:
a) presença de transtorno bipolar, transtornos psicóticos, transtorno do uso de substâncias
(exceto cafeína e nicotina), história clínica de episódio de hipomania ou mania
induzido por medicação antidepressiva;
b) presença de sintomas psicóticos;
c) presença de ideação suicida grave;
d) presença de doenças pulmonares ou de outras condições clínicas relevantes;
e) gravidez;
f) amamentação;
g) contraindicação formal ao uso do N2O (deficiência crônica de vitamina B12,
pneumotórax, pressão intracraniana elevada, obstrução intestinal);
h) dificuldade de respirar pelo nariz.
Os sujeitos foram recrutados entre junho de 2016 e junho de 2018 através de três
formas: convidamos pacientes dos ambulatórios do HCFMRP-USP no dia da consulta a
participar da pesquisa; profissionais que atuam em clínica privada referenciaram pacientes;
voluntários buscaram espontaneamente a equipe de pesquisa através do telefone ou do e-mail
divulgados pela assessoria de imprensa da USP-RP.

3.2. INSTRUMENTOS DE AVALIAÇÃO

 25

Para avaliar os efeitos da adição do N2O 50% e do placebo ao tratamento com

antidepressivos, foram utilizados os instrumentos de avaliação descritos a seguir.

3.2.1. Escala para Avaliação de Depressão de Hamilton (Hamilton Depression Rating

Scale – HAM-D)
Como principal medida de eficácia do N2O sobre a gravidade dos sintomas
depressivos, utilizamos a versão de 17 itens da HAM-D(17) (Hamilton, 1960) traduzida e
adaptada para o português, com guia de entrevista estruturada (Moreno; Moreno, 2000;
ANEXO A). A HAM-D17 é uma escala aplicada pelo clínico cuja pontuação total varia de 0 a
52. Embora o autor não tenha proposto um ponto de corte padrão, considera-se na prática que
pontuações acima de 24 identificam episódio depressivo grave; entre 18 e 24, episódio
depressivo moderado; entre 7 e 17, episódio depressivo leve e, abaixo de 7, ausência de
episódio depressivo ou remissão (Blacker, 2000).

3.2.2. Inventário de Depressão de Beck II (Beck Depression Inventory II – BDI-II)

Como medida secundária de eficácia do N2O sobre os sintomas depressivos,

utilizamos a versão validada para o português por Gomes-Oliveira et al. (2012; ANEXO B)
do BDI revisado (Beck; Steer; Brown, 1996). Este inventário é um instrumento de auto-
avaliação da gravidade dos sintomas depressivos composto por 21 itens, em que a pontuação
total varia de 0 a 63. Os autores sugerem os seguintes pontos de corte: 29 a 63 indica
depressão grave; 20 a 28, depressão moderada; 14 a 19, depressão leve e 0 a 13, depressão
mínima/ausência de depressão.

3.2.3. Escala de Avaliação do Risco de Suicídio de Columbia (Columbia - Suicide Severity

Rating Scale – C-SSRS)

Para rastrear o risco de suicídio, assim como melhora na ideação suicida com o uso de
N2O, utilizamos a C-SSRS (Posner et al., 2009, 2011); ANEXO C) em sua versão traduzida
para o português pelo grupo que a desenvolveu. Esta escala possui diferentes versões que
avaliam sintomas em períodos distintos, dependendo das características do estudo ou da
necessidade clínica. No presente estudo, utilizamos no início da primeira sessão a versão
 26
denominada “base de partida/versão de triagem”, a qual avalia o pior período de ideação
suicida durante a vida e, também, no último mês. Nas medidas posteriores, utilizamos a
versão modificada para uso em avaliação seriada, que rastreia os sintomas desde a última
avaliação.
A C-SSRS é aplicada pelo clínico a partir de entrevista semiestruturada e é dividida
em quatro subescalas: a) gravidade da ideação suicida (escala ordinal de 5 pontos); b)
intensidade de ideação (escala ordinal de 5 pontos); c) comportamento suicida [escala
nominal com resposta binária (sim/não)]; d) letalidade de tentativas efetivas.
As versões em português e o material necessário para o treinamento de sua aplicação
foram gentilmente cedidos pela autora da escala para uso na pesquisa.

3.2.4. Escala de Avaliação de Mania de Young (Young Mania Rating Scale – YMRS)

A YMRS (Young et al., 1978) traduzida e adaptada para o português (Vilela et al.,
2005; ANEXO D) foi utilizada para avaliar o surgimento de sintomas maniatiformes como
efeito adverso ao uso do N2O. A YMRS é uma escala palicada pelo avaliador através
observação direta e de entrevista não-estruturada. Esta escala contém 11 itens e a pontuação
varia de 0 a 62. Uma pontuação menor ou igual a 12 indica ausência de episódio de mania.

3.3. DROGAS

Utilizamos o N2O na concentração de 50% em mistura com 50% de oxigênio durante

60 minutos em oito administrações, duas vezes por semana, com intervalos de três e quatro
dias entre uma sessão e outra, ao longo de quatro semanas seguidas. Para a escolha da
concentração de 50%, baseamo-nos na diretriz da Associação Americana de Anestesiologia
que aponta que esta é a dose segura para administração ambulatorial, uma vez que produz
sedação mínima, isto é, não provoca rebaixamento da consciência, e que não tem impacto
sobre a função cardiorrespiratória (American Society of Anesthesiologists, 2002). O ensaio
piloto de Nagele et al. (2015), citado anteriormente, também utilizou a concentração de 50%,
servindo também como base para a escolha desta dose.
O N2O foi administrado por via inalatória não-invasiva através de uma máscara nasal
descartável acoplada ao equipamento portátil de sedação e analgesia com óxido
nitroso/oxigênio (Mandala-Matrx MDM, Porter Instrument, Hatfield, PA, USA) em volume
 27
de ar entre 5 a 7 L/min, que é a faixa para um adulto mediano saudável (Clark; Brunick,
2015). Este equipamento é liberado para uso ambulatorial e é utilizado em consultórios
odontológicos para sedação, ansiólise e analgesia.
A condição placebo consistiu na administração de oxigênio 100% durante o mesmo
período, através de máscara nasal acoplada ao mesmo equipamento de N2O.
O oxigênio é utilizado como agente terapêutico em patologias como enxaqueca,
cefaleia em salvas, intoxicação por monóxido de carbono, entre outras. A oxigenoterapia é
feita com concentrações do gás variando de 24 a 100% sob pressão atmosférica normal
(terapia normobárica) ou na concentração de 100% sob pressão atmosférica elevada (terapia
hiperbárica) (Bitterman, 2009). Como em todo tratamento, o oxigênio pode apresentar
toxicidade, que varia de acordo com a elevação do nível pressórico e com o tempo de
exposição contínua (Thomson; Paton, 2014). Pesquisas em humanos avaliando os efeitos do
oxigênio 100% mostraram toxicidade pulmonar somente após 4 a 22 horas seguidas de
exposição, ocorrendo efeitos clínicos reversíveis (Bitterman, 2009). Uma revisão sistemática
realizada pela Cochrane sobre a eficácia e segurança da oxigenoterapia normobárica e
hiperbárica para cefaleias não encontrou efeito adverso grave em tratamentos com duração de
15 a 70 minutos em sessão única ou repetida (Bennett et al., 2015). Da mesma forma,
pesquisas sobre efeitos adversos da oxigenoterapia hiperbárica não encontraram eventos
adversos graves, e os que ocorreram não foram relacionados à possível toxicidade do
oxigênio, mas ao barotrauma e ao desconforto psicológico devido ao confinamento (Plafki et
al., 2000; Dulai et al., 2014).

3.4. PROCEDIMENTO

O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital das Clínicas da
Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (HCFMRP-USP)
(CAAE 46352015.5.0000.5440) e consistiu de um ensaio duplo-cego, controlado por placebo,
com alocação aleatória dos voluntários em dois grupos paralelos.
Os voluntários foram triados pela pesquisadora, que é psiquiatra, em entrevista
presencial. Para os voluntários que manifestaram interesse através de telefone ou de e-mail,
realizamos uma pré-triagem (APÊNDICE A) com perguntas que avaliavam alguns dos
critérios de inclusão e de exclusão, a saber: diagnóstico de depressão feito por psiquiatra,
idade, uso de antidepressivos, dose do antidepressivo mantida há mais de 4 semanas,
 28
comorbidades clínicas e psiquiátricas, gravidez, amamentação, necessidae de reposição de
vitamina B12 e dificuldade de respirar pelo nariz. Desta forma, identificamos os sujeitos aptos
a participar da entrevista presencial. Na triagem, os voluntários foram informados e
esclarecidos quanto às características e implicações da pesquisa e foram solicitados a ler e
assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE; APÊNDICE B; elaborado
conforme a Resolução 466/2012 do Conselho Nacional de Saúde sobre Pesquisa Envolvendo
Seres Humanos do Ministério da Saúde). Posteriormente, foi feita anamnese detalhada
(história clínica, exame físico e exame psíquico, incluindo a aplicação da HAM-D17).
Para os voluntários que preencheram os critérios de inclusão, solicitamos exames
complementares, incluindo a dosagem de vitamina B12 sérica, hemograma completo, função
renal (ureia e creatinina), função hepática (TGO,TGP, bilirrubinas, albumina, TP) e função
tireoidiana (TSH e T4 livre). Todos os sujeitos que apresentaram níveis de vitamina B12
abaixo do valor mínimo de referência foram excluídos devido ao possível efeito do N2O de
inativar esta vitamina. A anamnese criteriosa e os exames complementares auxiliaram na
identificação de voluntários com esta e com outras contraindicações ao uso do N2O ou que
apresentavam condições clínicas relevantes para exclusão. Os sujeitos incluídos foram
instruídos a continuar seu tratamento farmacológico com a mesma dosagem durante todo o
estudo, assim como, quando fosse o caso, a manter o tratamento psicoterápico estável.
Os sujeitos incluídos foram distribuídos aleatoriamente em dois grupos e
emparelhados quanto à idade, ao sexo e à gravidade de sintomas. Os integrantes do grupo 1
receberam N2O 50% nas oito sessões da pesquisa, enquanto os integrantes do grupo 2
receberam oxigênio 100% nas oito sessões. A randomização foi gerada pelo anestesista da
equipe a partir do website Randomization.com.
As sessões de administração do gás foram realizadas individualmente entre agosto de
2016 e junho de 2018 no Laboratório de Psicofarmacologia do HCFMRP-USP sob supervisão
do médico anestesista e docente da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da USP (Prof.
Dr. João Abrão).
Para a segurança dos sujeitos, todos foram instruídos a não ingerir alimentos ou
líquidos, exceto água, duas horas antes de cada sessão e todos tiveram os parâmetros
fisiológicos (frequência cardíaca, saturação periférica de oxigênio e pressão arterial)
monitorizados de forma não-invasiva continuamente durante o período de inalação e por 15
minutos adicionais. Ainda como medida de segurança, os sujeitos do sexo feminino em idade
reprodutiva fizeram teste urinário de gravidez na primeira sessão antes do experimento.
 29
Os instrumentos de avaliação (HAM-D17, BDI-II, C-SSRS e YMRS) foram aplicados
no início (pré-inalação) e no final (pós-inalação) de cada sessão, totalizando 16 avaliações ao
longo da pesquisa. Todos foram aplicados pela pesquisadora principal, exceto o BDI-II, que é
um inventário de auto-avaliação. Além das medidas destas escalas padronizadas, os efeitos
adversos relatados pelos sujeitos após a inalação do gás em cada sessão, assim como os
observados através da avaliação clínica da pesquisadora, foram registrados. A HAM-D17 e o
BDI-II foram desenvolvidos para avaliar os sintomas em um período de uma semana e de
quinze dias, respectivamente. Portanto, é necessária uma adaptação ao usar estas escalas para
avaliar mudanças nos sintomas em períodos mais curtos em estudos como este. Com o intuito
de contornar esta questão, padronizamos com todos os sujeitos o procedimento de manter as
mesmas pontuações nos quesitos relacionados ao sono, ao apetite e ao peso na BDI-II quando
aplicadas dentro da mesma sessão, isto é, antes e após a inalação. O mesmo foi feito com a
pontuação pré e pós-inalação da HAM17.
Após a aplicação das escalas pré-inalação, o sujeito era disposto em poltrona deitada a
45 graus, a monitorização dos parâmetros fisiológicos era instalada e a máscara nasal era,
então, posicionada e fixada através de elástico passado pela cabeça para evitar qualquer
vazamento de gás. O sujeito era orientado a inspirar somente pelo nariz e a falar o mínimo
possível para não que não houvesse troca gasosa através da boca. Então, era iniciada a
administração de oxigênio 100% durante cinco minutos, período em que era estabelecido o
volume de ar adequado ao sujeito e, quando necessário, feito ajuste na posição da máscara.
Neste momento, o sujeito era informado de que o ar que ele inalaria nos próximos 60 minutos
após este período inicial poderia ou não conter a droga ativa da pesquisa. Em seguida, era
administrado N2O 50% ou oxigênio 100% durante 60 minutos. Para evitar os possíveis efeitos
adversos do N2O de letargia e náusea e para auxiliar na rápida recuperação dos sujeitos,
seguimos a recomendação de prover oxigênio 100% durante cinco minutos logo após o uso de
N2O (Clark; Brunick, 2015). Portanto, os 60 minutos de inalação do N2O 50 % ou de oxigênio
100% eram seguidos de mais cinco minutos de oxigênio 100%, e, então, a máscara era
retirada. O sujeito permanecia sob observação da pesquisadora durante todo o período de
inalação. Após encerrada esta etapa, as escalas de avaliação eram aplicadas novamente. Os
sujeitos retornavam para casa após o término de cada sessão, as quais tiveram duração de
aproximadamente três horas.
Para manter o cegamento da pesquisadora, dois colaboradores pertencentes à equipe
do Laboratório de Psicofarmacologia (um psiquiatra e pesquisador e uma técnica de
 30
laboratório) tiveram acesso à ordem de randomização e ficaram responsáveis por selecionar
os parâmetros do equipamento para N2O 50% ou oxigênio 100%, de acordo com o grupo ao
qual o sujeito pertencia, enquanto a pesquisadora principal ausentava-se da sala. Este
procedimento era feito no início e no final do período de 60 minutos de inalação. Outras
medidas tomadas para fortalecer o cegamento foram: manter o mostrador digital do
equipamento de N2O/oxigênio coberto por um pano escuro e mascarar o leve odor adocicado
do N2O com o uso de máscaras nasais aromatizadas.

3.5. ANÁLISE ESTATÍSTICA

A análise estatística dos resultados foi feita através do programa Statistical Package
for the Social Sciences (SPSS), versão 23.0.
As características clínicas e demográficas foram comparadas através de análise não-
paramétrica para os dados categoriais (teste do χ2) e paramétrica para os dados com
distribuição normal (teste t para amostras independentes).
Para a avaliação dos efeitos da adição do N2O ou do placebo ao tratamento
antidepressivo, foi realizada análise de variância de medidas repetidas das pontuações na
HAM-D17 com os fatores tempo, droga (N2O versus placebo) e interação tempo x droga. Nos
casos em que a interação entre os dois fatores foi significativa, foi aplicado o teste t para
amostras independentes em cada ponto de avaliação. As pontuações na HAM17, foram
analisadas também para cada grupo separadamente através de análise de variância de medidas
repetidas e de teste t pareado das avaliações pré-inalação e pós-inalação de cada sessão. As
mesmas análises foram feitas para as ontuações da BDI-II e da YMRS.
Para avaliar o tamanho de efeito das diferenças encontradas, utilizamos o cálculo do η
quadrado parcial (η2p) e classificamos os valores de acordo com a tabela apresentada por
Maroco (2007). Segundo esta tabela, η2p > 0,5 corresponde a tamanho de efeito muito
elevado; de 0,26 a 0,5, tamanho de efeito elevado; de 0,06 a 0,25, tamanho de efeito médio; e
≤ 0,05, tamanho de efeito pequeno. As mesmas análises foram realizadas para os dados do
BDI-II e da YMRS.
Para a análise da subescala de gravidade de ideação suicida da C-SSRS, por ser uma
escala ordinal, utilizamos o teste não-paramétrico U de Mann-Whitney para detectar
diferenças entre as pontuações dos dois grupos para cada ponto de avaliação ao longo do
estudo.
 31
Como análise adicional, calculamos a taxa de remissão e a taxa de resposta terapêutica
ao final do ensaio em cada grupo. Comparamos as taxas dos dois grupos através do teste
exato de Fisher. Para a avaliação das taxas com base na pontuação da HAM-D17, remissão foi
definida como pontuação < 7 e resposta terapêutica como redução ≥ 50% em relação à
pontuação inicial (Blacker, 2000). Para o BDI-II, remissão foi definida como pontuação ≤ 13
e resposta terapêutica como redução ≥ 50% em relação à pontuação inicial (Gomes-Oliveira
et al., 2012).
 32
4. RESULTADOS

Um total de 201 indivíduos foi triado, dos quais 23 foram incluídos na amostra final.
Destes, 11 sujeitos foram alocados aleatoriamente para o grupo placebo e 12 para o grupo
N2O. Dois sujeitos do grupo placebo não completaram as oito sessões previstas, sendo ambos
do sexo feminino. Um sujeito abandonou a pesquisa após a primeira sessão, alegando piora
nos sintomas. O outro sujeito foi excluído pelos pesquisadores após a quinta sessão devido à
baixa adesão ao protocolo devido à dificuldade de ausentar-se de casa. Os procedimentos de
triagem, inclusão e exclusão de sujeitos são descritos na Figura 1.

Figura 1 - Fluxograma do processo de recrutamento da amostra

221 contatos por e-mail 64 contatos por telefone

98 não responderam à pré-triagem 19 não atenderam ao telefone

54 excluídos na pré-triagem: 21 excluídos na pré-triagem:
19 sem antidepressivo 8 sem antidepressivo
6 antidepressivo em subdose 2 antidepressivo em subdose
5 ajuste de dose recente 5 ajuste de dose recente
2 assintomático 1 Tr. Bipolar
2 Esquizofrenia 1 Tr. de Personalidade grave
9 Tr. Bipolar 2 > 65 anos
1 internado 2 outra condição médica relevante
3 tentativa de suicídio recente 5 recusaram
2 > 65 anos 8 não compareceram à entrevista de
1 gestante triagem
4 outra condição médica relevante
18 recusaram
15 não compareceram à entrevista de
triagem 29 referenciados por
profissionais que atuam
em clínica privada
4 dos ambulatórios HCFMRP-USP

81 triados em entrevista

16 HAM-D < 18
1 sem antidepressivo
3 ajuste recente de dose
4 Tr. por Uso de Substâncias
1 Tr. Conversivo grave
1 Tr. de Personalidade grave
1 sem episódio depressivo
1 deficiência de B12
4 outra condição clínica relevante
26 recusaram

23 sujeitos alocados aleatoriamente

11 alocados para grupo placebo 12 alocados para grupo N2O

9 completaram as 8 sessões
1 abandonou após a 1a. sessão
a
1 foi excluída após a 5 . sessão por
baixa adesão ao protocolo 12 completaram as 8 sessões
 33
As características demográficas e clínicas de base foram calculadas com base na
amostra de 23 sujeitos que iniciaram o estudo. Para a análise das medidas de desfecho ao final
do ensaio clínico, foram considerados os 21 sujeitos que completaram as oito sessões. A
exclusão destes sujeitos não afetou o pareamento dos grupos.

4.1. CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS E CLÍNICAS

Não foram encontradas diferenças significativas entre os dois grupos quanto à idade,
ao sexo e à gravidade dos sintomas medidos nas pontuações da HAM-D17 e do BDI-II. As
características demográficas e clínicas dos sujeitos estão apresentadas na Tabela 1.

Tabela 1 - Características demográficas e clínicas dos sujeitos na linha de base

Placebo (n = 11) N2O (n = 12) Estatística p
Idade (anos) 37,18 ± 12,77 37,17 ± 13,59 t21 = 0,003 1,00
Sexo feminino / masculino 9 (82%) / 2 (18%) 10 (83%) / 2 (17%) χ2 = 0,01 0,92
HAM-D17 inicial 22,58 ± 3,82 22,64 ± 3,77 t21 = 0,03 0,97
BDI inicial 37,25 ± 9,76 37,54 ± 5,63 t21 = 0,09 0,93
Episódios depressivos
1o. episódio 2 (18%) 1 (8%) - -
≥ 2 episódios 9 (81%) 11 (92%) - -
Comorbidades psiquiátricas
TAG 4 (36%) 5 (42%) - -
TOC 0 1 (8%)
Psicotrópicos em uso
Monoterapia 3 (27%) 3 (25%) - -
Antidepressivos
ISRS 7 (64%) 8 (67%) - -
IRSN 4 (36%) 4 (33%) - -
Bupropiona 2 (18%) 2 (17%) - -
Tricíclicos 1 (9%) 0 - -
Quetiapina 1 (9%) 1 (8%) - -
Lamotrigina 1 (9%) 0 - -
Topiramato 1 (9%) 1 (8%) - -
Lítio 1 (9%) 0 - -
Benzodiazepínicos 6 (54%) 4 (33%) - -
Os dados estão representados em média ± desvio padrão (DP) ou n (%). BDI-II: Inventário de Depressão
de Beck II; HAM-D17: versão de 17 itens da Escala para Avaliação de Depressão de Hamilton; ISRS:
inibidor seletivo da recaptação de serotonina; IRSN: inibidor da recaptação de serotonina e noradrenalina;
N2O: óxido nitroso; TAG: transtorno de ansiedade generalizada; TOC: transtorno obsessivo-compulsivo.

4.2. HAM-D17
 34
A análise de medidas repetidas dos dados da HAM-D17 para cada grupo demonstrou
redução significativa da pontuação ao longo do tempo em ambos os grupos, com tamanho de
efeito muito elevado no grupo N2O e elevado no grupo placebo (N2O: F5, 165 = 15,33; p <
0,001; η2p = 0,58 e placebo: F15, 120 = 5,15; p < 0,001; η2p = 0,39). A redução da pontuação no
grupo N2O foi maior que a redução no grupo placebo (de 22,58 ± 3,82 para 5,92 ± 4,08 e de
22,44 ± 3,54 para 12,89 ± 5,39, respectivamente). A análise dos dados de ambos os grupos
envolvendo os fatores tempo (sessão), droga (N2O versus placebo) e interação tempo x droga
demonstrou efeito de interação tempo x droga significativo, com tamanho de efeito médio
(F15, 285 = 2,26; p = 0,005; η2p = 0,11).
Após a análise de medidas repetidas evidenciar diferenças estatisticamente
significativas, realizamos testes t de amostras independentes para cada uma das 16 avaliações
ao longo do ensaio, os quais evidenciaram diferenças significativas a partir da avaliação pós-
inalação da quarta sessão, embora a mesma tenha desaparecido nas sessões 5 e 6 até
reaparecer nas duas sessões finais, conforme mostra o Gráfico 1.

Gráfico 1 - Mudanças nas médias das pontuações da HAM-D17 pré-inalação e

pós-inalação ao longo das sessões da pesquisa

24
N2O
22
Placebo
20
18
16
14
HAM-D17

12
10 ***
8
6 *
**
4 ****

2
0

Sessões
Distribuição temporal das médias das pontuações na versão de 17 itens da Escala para Avaliação
de Depressão de Hamilton (HAM-D17) para cada ponto de avaliação do ensaio clínico. HAM-
D17; N2O: óxido nitroso; pré: avaliação pré-inalação; pós: avaliação pós-inalação. Comparações
com diferenças estatisticamente significativas entre os grupos: *4 pós: t20 = 2,38; p = 0,027. **7
pós: t19 = 2,94; p = 0,008. ***8 pré: t19 = 2,14; p = 0,046. ****8 pós: t19 = 3,38; p = 0,003.
 35
Na análise das medidas pré-inalação e pós-inalação para avaliar o efeito dentro de
cada sessão através de testes t pareados, houve redução significativa nas pontuações em todas
as sessões e em ambos os grupos, exceto na sexta sessão do grupo placebo (Tabela 2).
Entretanto, considerando-se as médias dos grupos, apenas o grupo N2O atingiu a faixa de
remissão, o que ocorreu na avaliação pós-inalação da sétima sessão, repetindo-se na avaliação
pós-inalação da oitava sessão. Da mesma forma, somente o grupo N2O alcançou médias
dentro da faixa de resposta terapêutica em relação à avaliação inicial, o que ocorreu pela
primeira vez na avaliação pós-inalação da terceira sessão, repetiu-se na avaliação pós-inalação
da quarta sessão e se manteve a partir da sexta sessão.

Tabela 2 - Mudanças na gravidade dos sintomas depressivos medidos através da HAM-D17

em cada sessão

Placebo N 2O
a a
Sessão Pré Pós t p Pré Pós t p
1 22,64 ±1,14 14,36 ±1,27 6,61 0,000 22,58 ± 1,1 12,08 ± 1,27 11,35 0,000
2 17,1± 1,46 14,8 ±1,45 2,72 0,023 18,42 ± 1,68 12,33 ± 2,08 3,8 0,003
3 14,7 ± 1,3 11,7 ± 1,27 2,71 0,024 15,42 ± 2,47 9,75 ± 1,7 3,86 0,003
4 16,3 ± 1,47 12,2 ± 1,65 3,37 0,008 13,92 ± 2,04 7,33 ± 1,26 5,14 0,000
5 16,9 ± 2,1 14,1 ± 2,26 2,69 0,025 12,92 ± 2,02 8,83 ± 1,59 3,95 0,002
6 13,22 ± 1,88 11,44 ± 1,86 2,29 0,052 11,75 ± 2,52 9,0 ± 2,26 3,12 0,010
7 15,11 ± 1,76 12,67 ± 1,76 2,44 0,041 11,25 ± 2,71 6,58 ± 1,22 2,6 0,025
8 15,22 ± 1,99 12,89 ± 1,8 2,89 0,021 9,08 ± 2,0 5,92 ± 1,18 3,47 0,005
Comparações entre as médias das pontuações pré-inalação e pós-inalação na versão de 17 itens da Escala
para Avaliação de Depressão de Hamilton (HAM-D17) em cada sessão para cada grupo. Os dados estão
a
representados em média ± erro padrão da média (EPM). significância bilateral; N2O: óxido nitroso; pré:
avaliação pré-inalação; pós: avaliação pós-inalação.

Com relação às taxas de resposta e remissão ao final da oitava sessão, 75% (9 de 12)
dos sujeitos preencheu critérios de remissão (HAM-D17 < 7) no grupo N2O contra 11,1% (1
de 9) no grupo placebo, com uma diferença entre as proporções de 0,64 (p = 0,008; teste
exato de Fisher). A taxa de resposta (redução ≥ 50% na HAM-D17) foi de 91,7% (11 de 12) no
grupo N2O versus 44,4% (4 de 9) no grupo placebo, com uma diferença entre as proporções
de 0,47 (p = 0,046; teste exato de Fisher).

4.3. BDI-II
A análise de medidas repetidas mostrou redução significativa da pontuação final no
 36
BDI-II com tamanho de efeito elevado em ambos os grupos (N2O: F15, 165 = 8,15; p < 0,001;
η2p = 0,43 e placebo: F15, 120 = 6,03; p < 0,001; η2p = 0,43). Porém, embora a redução tenha
sido maior no grupo N2O (N2O: de 37,25 ± 9,76 para 13,75 ± 12,04 e placebo: de 36,33 ±
4,92 para 16,33 ± 9,22), não houve efeito de interação tempo x droga (F15, 285 = 1,12; p = 0,34;
η2p = 0,06).
Ao final da oitava sessão, 66,7% dos sujeitos (8 de 12) atingiu critérios de remissão
(BDI-II ≤ 13) no grupo N2O versus 33,3% (3 de 9) no grupo placebo, com uma diferença
entre as proporções sem significância estatística de 0,33 (p = 0,2; teste exato de Fisher). A
taxa de resposta terapêutica (redução ≥ 50% no BDI-II) no grupo N2O foi de 66,7% (8 de 12
sujeitos) contra 55,6% (5 de 9 sujeitos) no grupo placebo, com uma diferença entre as
proporções sem significância estatística de 0,11 (p = 0,67; teste exato de Fisher).

4.4. C-SSRS

O teste U de Mann-Whitney mostrou que não houve diferenças estatisticamente

significativas nas medianas das pontuações de ideação suicida entre os grupos em nenhuma
das avaliações (Tabela 3). As distribuições das pontuações foram semelhantes entre os dois
grupos em todas as avaliações.

Tabela 3 - Mudanças na gravidade da ideação

suicida na C-SSRS pré-inalação e
pós-inalação ao longo das sessões

Sessão Mediana Mediana U z a

p
Placebo N 2O
1 Pré 3 1 83 1,1 0,32
1 Pós 0 0 72,5 0,68 0,69
2 Pré 0,5 1 47,5 -0,94 0,42
2 Pós 0 0 50 -1,32 0,54
3 Pré 0 0 48 -1,08 0,47
3 Pós 0 0 60 0 1,0
4 Pré 0 1 36 -1,83 0,12
4 Pós 0 0 66 1,09 0,72
5 Pré 0,5 0 67,5 0,57 0,63
5 Pós 0 0 56 -0,44 0,82
6 Pré 0 0 37,5 -1,5 0,25
6 Pós 0 0 51 -0,35 0,86
7 Pré 0 0 53,5 -0,04 0,97
 37
Sessão Mediana Mediana U z a
p
Placebo N 2O
7 Pós 0 0 61,5 0,88 0,6
8 Pré 0 0 56 0,21 0,92
8 Pós 0 0 55,5 0,21 0,92
a
significância exata no Teste U de Mann-Whitney. C-
SSRS: Escala de Avaliação do Risco de Suicídio de
Columbia; N2O: óxido nitroso; pré: avaliação pré-
inalação; pós: avaliação pós-inalação.

Além disso, nenhum dos sujeitos apresentou comportamento suicida ao longo do

ensaio segundo as avaliações da subescala de comportamento suicida da C-SSRS (Tabela 4).

Tabela 4 - Mudanças nas categorias avaliadas nas diferentes subescalas da C-SSRS ao

final da oitava sessão (conforme modelo do Columbia–Suicide Severity
Rating Scale Scoring and Data Analysis Guide)

Grupo Categoria inicial Categoria ao final da oitava sessão

Ausência de ideação ou Ideação Comportamento
de comportamento suicida suicida suicida
n = 19 (90%) n = 2 (10%) n= 0
Ausência de ideação ou 1 (11,1%) - -
de comportamento suicida
Placebo
Ideação suicida 7 (77,8%) 1 (11,1%) -
(N = 9)
Comportamento suicida - - -
Ausência de ideação ou 1 (8,3%) - -
comportamento suicida
N 2O
(N = 12) Ideação suicida 10 (83,3%) 1 (8,3%) -

Comportamento suicida - - -
N = número de sujeitos com avaliação da Escala de Avaliação do Risco de Suicídio de Columbia (C-
SSRS) ao final da pesquisa; n = número de sujeitos na categoria. % = 100*n/N. Categoria inicial refere-se
à avaliação pré-inalação da primeira sessão. Ideação suicida inclui qualquer uma das cinco categorias da
subescala de gravidade da C-SSRS (1 = deseja estar morto, 2 = pensamentos suicidas ativos não
específicos, 3 = ideação suicida com métodos, mas sem intenção de agir, 4 = intenção suicida sem plano
especifico e 5 = intenção suicida com plano). Cada sujeito é contado em apenas uma célula. Sujeitos com
ideação suicida e comportamento suicida estariam incluídos na categoria comportamento suicida. N2O:
óxido nitroso.

4.5. YMRS

Na análise de medidas repetidas, não houve diferença significativa na variação da

pontuação da YMRS ao longo do tempo entre os grupos (N2O: de 1,42 ± 1,24 para 0,75 ±
1,29 e placebo: de 2,44 ± 3,00 para 1,00 ± 2,65; F15, 286 = 1,036; p = 0,42). A distribuição
 38
temporal das médias de pontuação na YMRS está disposta no Gráfico 2. Nenhum sujeito
apresentou pontuação total indicando episódio de mania, isto é, maior que 12.

Gráfico 2 - Avaliação de sintomas de mania pré-inalação e pós-

inalação em cada sessão

12
N2O
Placebo
10

8
YMRS

Sessões
Distribuição temporal das médias das pontuações na Escala de Avaliação de
Mania de Young (YMRS) para cada ponto de avaliação do ensaio. N2O: óxido
nitroso.

4.6. EFEITOS ADVERSOS

No grupo N2O, foram realizadas 96 sessões, e a média do tempo de inalação em cada

sessão foi de 59,1 ± 4,93 minutos. Em quatro dos 12 sujeitos deste grupo, foram necessárias
interrupções temporárias da inalação em 12 sessões diferentes pelos seguintes motivos:
náuseas, vômito, desconforto emocional e regurgitação. Além destas interrupções
temporárias, cinco sessões foram encerradas antecipadamente, sendo três no mesmo sujeito
(aos 56 minutos, aos 47 minutos e aos 18 minutos: náuseas e regurgitação; aos 52 minutos:
elevação da pressão arterial; aos 40 minutos: cefaleia intensa e angústia).
No grupo placebo, foram realizadas 78 sessões, e a média do tempo de inalação por
sessão foi de 59,96 ± 0,34 minutos. Em um dos 11 sujeitos, foi necessária uma interrupção
temporária devido a náuseas e à cefaleia intensa, e a sessão foi encerrada aos 57 minutos
pelos mesmos motivos.
 39
Os efeitos adversos relatados espontaneamente pelos sujeitos e os observados pela
pesquisadora estão apresentados na Tabela 5. Quanto aos parâmetros fisiológicos monitorados
(pressão arterial, pulso e SpO2), um paciente do grupo N2O apresentou elevação da pressão
arterial em uma sessão.

Tabela 5 – Ocorrência de efeitos adversos durante o estudo em números absolutos

Placebo N 2O
Sujeitos Sessões Sujeitos Sessões
(n = 11) (N = 78) (n = 12) (N = 96)
Sonolência 5 9 8 28
Náusea 3 9 7 26
Parestesia - - 5 24
Cefaleia 6 22 4 9
Vômito - - 3 9
Inquietação - - 2 6
Lentificação psicomotora - - 2 16
Hipersensibilidade auditiva - - 2 5
Desconforto emocional - - 2 3
Risos - - 2 2

Regurgitação - - 1 1

Confusão - - 1 4

Dificuldade de permanecer 3 6 1 1
com a máscara/ “sensação de
sufocamento”/ “falta de ar”
Os dados da quantidade de sujeitos (n) que apresentaram os eventos adversos e da
quantidade de sessões (N) em que os eventos ocorreram estão representados em números
absolutos. N2O: óxido nitroso.
 40
5. DISCUSSÃO

Este estudo teve o objetivo de investigar os efeitos da associação de N2O 50% ao

tratamento farmacológico de pacientes com TDM que mantinham sintomas moderados ou
graves. A nossa hipótese era de que o N2O seria capaz de atenuar os sintomas depressivos em
consequência de sua ação sobre o sistema glutamatérgico, através do antagonismo do
NMDAR, o que seria evidenciado através de redução da pontuação na escala HAM-D17
aplicada repetidamente ao longo do ensaio, além de redução da pontuação no BDI-II.
Mudanças na pontuação da HAM-D17 ao longo das sessões demonstraram que o N2O
teve efeito antidepressivo superior ao placebo. Ambos os grupos apresentaram redução na
pontuação da escala ao final da pesquisa, porém, tal redução foi maior no grupo que recebeu o
N2O, o qual apresentou uma redução média de 16,66 pontos em relação à pontuação inicial
comparada a uma redução média de 9,55 pontos no grupo placebo. Além disso, somente o
grupo N2O alcançou média dentro da faixa de remissão ao final do ensaio (5,92 versus 12,89
no grupo placebo). Quanto ao grupo placebo, a redução da pontuação na HAM-D17 ao final
do estudo foi menor do que 50%, sem preenchimento, portanto, dos critérios para resposta
terapêutica. Além das mudanças nas médias dos grupos, a administração de N2O foi associada
ao preenchimento do critério de resposta terapêutica em 91,7% dos sujeitos com TDM e do
critério de remissão em 75%, taxas significativamente maiores do que as observadas no grupo
placebo. Estes resultados de melhora nos sintomas estão de acordo com o único ensaio
publicado na literatura que avaliou o efeito antidepressivo do N2O até o momento (Nagele et
al., 2015), embora este tenha delimitado a avaliação à pacientes com transtorno depressivo
resistente ao tratamento.
É interessante observar que o efeito antidepressivo do N2O foi tanto agudo, isto é,
observado dentro de cada sessão individual, quanto cumulativo, verificado com o passar das
sessões. Constatamos que as amplitudes das reduções nas pontuações intrassessão no grupo
N2O foram maiores do que as amplitudes das reduções no grupo placebo em todas as sessões,
demonstrando o efeito agudo da droga, embora as diferenças entre as médias das pontuações
pós-inalação dos dois grupos só tenham sido estatisticamente significativas na quarta, na
sétima e na oitava sessões (p = 0,027, p = 0,008 e p = 0,003, respectivamente). Por outro lado,
tomando as avaliações pré-inalação da segunda à oitava sessão como seguimento dos efeitos
obtidos nas respectivas sessões anteriores, constatamos que houve um efeito antidepressivo
 41
regularmente progressivo ao longo do tempo no grupo N2O, demonstrando o efeito
cumulativo, enquanto isto aconteceu no grupo placebo somente até a terceira sessão.
De forma diferente dos resultados obtidos com o N2O e com a ketamina, outros
moduladores glutamatérgicos, como a memantina, não demonstraram efeitos antidepressivos
(Caddy et al., 2015). Estudos para elucidar quais outros alvos de ação diferenciam a ketamina
e o N2O de outros agentes com ação sobre o sistema glutamatérgico podem ser importantes
tanto para a explicação da neurobiologia do transtorno depressivo quanto para encontrar
novos tratamentos com alvos mais acurados. Milne (2010) levantou a hipótese de que o N2O
poderia ser uma alternativa à eletroconvulsoterapia com benefícios antidepressivos, devido à
provável atividade epileptogênica subjacente aos risos causados pelo N2O e, também, à sua
ação de potencialização do sistema opioide. De forma consistente com esta hipótese
relacionada ao sistema opioide, um estudo recente demonstrou que o efeito antidepressivo da
ketamina é revertido pela naltrexona, um antagonista deste sistema (Williams et al., 2018).
Zarate e Machado-Vieira (2015) sugeriram que o efeito antidepressivo secundário ao N2O
pode também ser decorrente de sua capacidade de promover a liberação de óxido nítrico, um
mensageiro que tem sido relacionado com efeitos antidepressivos, ansiolíticos e analgésicos.
Além das mudanças verificadas na pontuação da HAM-D17, houve redução nas médias
das pontuações do grupo N2O e do grupo placebo no BDI-II ao final do ensaio, demonstrando
melhora nos sintomas depressivos (redução média de 23,5 pontos em relação à avaliação
inicial no grupo N2O verus redução média de 19,97 pontos no grupo placebo). Além disso,
ambos os grupos alcançaram médias de pontuação dentro da faixa de resposta terapêutica.
Entretanto, os resultados encontrados com o BDI-II não demonstraram a mesma intensidade
da melhora dos sintomas nem a superioridade do N2O em relação ao placebo encontradas nos
resultados da HAM-D17. Aqui, é importante destacar uma diferença fundamental entre a
HAM-D e o BDI-II: o primeiro trata-se de um instrumento aplicado pelo clínico, enquanto o
segundo é autoaplicado, o que pode resultar em diferentes percepções de gravidade do
quadro. A discrepância entre as avaliações de gravidade nestes dois tipos de escalas é
frequente e, por isso, as possíveis explicações são discutidas na literatura. Carter et al. (2010)
encontraram uma correlação apenas moderada entre a medida de gravidade dos sintomas em
escalas aplicadas pelo clínico versus escalas autoaplicadas. Não obstante, as escalas
administradas pelo clínico continuam sendo o padrão em estudos avaliando tratamentos
antidepressivos (Dunlop et al., 2011). A literatura aponta a existência de uma tendência de o
paciente perceber seus sintomas como tendo intensidade mais grave do que o clínico, o que
 42
está de acordo com o que encontramos em nossos resultados. Domken, Scott e Kelly (1994)
encontraram uma correlação entre esta tendência e níveis elevados de neuroticismo, de baixa
autoestima e de atitudes disfuncionais, características que não foram avaliadas em nosso
estudo. Já Dunlop et al. (2011) apontaram como preditores de diferenças entre a auto e a
heteroavaliação o sexo feminino, a idade mais jovem e o índice de massa corporal mais
elevado. Neste contexto, é importante destacar que nossa amostra era predominantemente
formada pelo sexo feminino, o que pode ter tido alguma influência sobre os resultados obtidos
com o BDI-II.
Quanto à melhora nos sintomas depressivos encontrada no grupo placebo, tanto nos
resultados da HAM-D17 quanto do BDI-II, sabe-se que existe uma alta taxa de resposta ao
placebo em ensaios clínicos que avaliam tratamentos antidepressivos (Furukawa et al., 2016),
e que isto pode implicar em viés nos resultados por mascarar ou superestimar os efeitos da
droga ativa que está sendo avaliada. Entre as possíveis explicações para este efeito em nosso
estudo estão a provável percepção de cuidado e atenção recebidos durante a participação no
ensaio, além do caráter autolimitado do próprio episódio depressivo.
Na análise da C-SSRS, ambos os grupos tiveram melhora na ideação suicida ao final
do estudo, porém sem superioridade significativa de um grupo em relação ao outro, de forma
diferente do que foi observado em um ensaio em que ketamina foi superior ao placebo na
melhora deste sintoma (Murrough et al., 2015). Por outro lado, nenhum dos sujeitos
apresentou comportamento suicida ou piora da ideação suicida ao longo do ensaio segundo as
avaliações seriadas com esta escala.
Com relação a possíveis manifestações de mania, nenhum dos sujeitos apresentou
sintomas de mania ou hipomania secundárias ao N2O, conforme as avaliações da YMRS. É
importante ressaltar que o nosso estudo teve dentre os critérios de exclusão o diagnóstico de
transtorno bipolar e o histórico prévio de mania ou hipomania induzida por antidepressivos.
Deve-se lembrar, aqui, que há relatos de episódio de mania após abuso de N2O (Grigg, 1988;
Tym; Alexander, 2011) e este deve ser usado com cautela em pacientes com transtorno
bipolar.
O N2O tem efeitos subjetivos conhecidos que se dissipam rapidamente após encerrar a
inalação, tais como “sensação de bem-estar”, “devaneio distante”, mudanças na
sensação/percepção, mudanças na consciência/imagem corporal, “pensamentos agradáveis”,
“sensações corporais agradáveis”, “confusão” e “perda do controle dos pensamentos” (Zacny
et al., 1994; Beckman; Zacny; Walker, 2006). Tais efeitos são frequentes e intensos com a
 43
ketamina intravenosa e são apontados como limitantes para uso como tratamento (Newport et
al., 2015). Segundo a nossa avaliação clínica e os relatos dos sujeitos, os efeitos dissociativos
e psicotomiméticos não tiveram grande frequência ou intensidade entre os participantes desta
ensaio.
Em relação à tolerabilidade do gás, os relatos de efeitos adversos em geral foram mais
frequentes no grupo que recebeu N2O, no entanto, foi possível concluir o tempo de 60
minutos na maioria das sessões sem desconforto ou com desconforto mínimo para o paciente.
Inclusive, sujeitos que receberam N2O relataram “tranquilidade”, “relaxamento” e sensação
de bem-estar”, considerando a experiência agradável. Apenas um sujeito necessitou de
interrupção temporária ou de encerrar precocemente a inalação na maioria das sessões (6
sessões de 8) devido aos efeitos adversos (náuseas e vômitos). Mesmo assim, o sujeito não
considerou o desconforto grave e optou por continuar no estudo. Entre os demais, seis não
necessitaram de interrupção ou de encerramento antecipado e os outros cinco necessitaram em
menos da metade das sessões. Os principais efeitos adversos foram sonolência, náusea,
vômito, cefaleia e parestesia. Não ocorreu evento adverso grave e os efeitos citados
melhoraram rapidamente após a suspensão da inalação do gás sem necessidade de intervenção
adicional, sugerindo uma relação risco-benefício aceitável para o uso do N2O em
pacientes com TDM. Os resultados relativos aos efeitos adversos observados neste ensaio
também estão em concordância com o estudo de Nagele et al. (2015).
Algumas limitações do nosso estudo merecem atenção. O ensaio envolveu uma
amostra pequena e, portanto, os resultados não representam medidas definitivas de eficácia,
devendo ser interpretados com cautela e necessitando de reprodução em estudos que
envolvam amostras maiores. Além disso, o estudo teve duração relativamente curta, avaliando
o efeito antidepressivo por apenas quatro semanas, e não incluiu avaliações após o término do
tratamento. São necessárias pesquisas com seguimentos prolongados para caracterizar se os
benefícios clínicos aqui descritos se mantém. Outra limitação é que os eventos adversos
associados ao N2O podem revelar a administração da droga ativa aos sujeitos e aos
pesquisadores, afetando o cegamento. Portanto, isto pode implicar em viés nos resultados em
favor do N2O. Uma possível forma de contornar esta limitação seria a utilização de algum
controle com droga ativa no estudo.
Devido a questões logísticas que envolviam conciliar a disponibilidade do voluntário,
dos colaboradores da pesquisa e também do ambiente do Laboratório, não conseguimos fazer
 44
com que as sessões tivessem o mesmo intervalo de tempo entre uma e outra para todos os
sujeitos. Isto também limitou a padronização dos resultados das nossas avaliações.
As escalas de avaliação de depressão mais utilizadas em ensaios clínicos não são
apropriadas para detectar mudanças na gravidade dos sintomas que ocorrem em horas ou em
poucos dias. A HAM-D foi desenvolvida para avaliar os sintomas em um período de uma
semana e o BDI-II, em 15 dias. Por exemplo, ambos incluem itens relacionados ao sono e ao
peso, que não se alteram rapidamente. Com o intuito de contornar esta limitação,
padronizamos com todos os sujeitos de manter as mesmas respostas nos quesitos relacionados
ao sono, ao apetite e ao peso nas escalas aplicadas dentro da mesma sessão, isto é, antes e
após a inalação. Uma escala visual analógica poderia ter sido mais apropriada para captar
mudanças mais rápidas no humor dentro da mesma sessão ou, ainda, a versão de seis itens da
HAM-D.
Ainda em relação às avaliações dos desfechos, embora tenhamos avaliado
clinicamente a presença de sintomas dissociativos e psicotomiméticos, não utilizamos testes
padronizados de nenhum dos dois. Estes efeitos poderiam ter sido avaliados de forma através
de escalas como a Escala de Avaliação de Estados Dissociativos Administrada pelo Clínico –
CADSS (Clinician Administered Dissociative State Scale) e a Escala Breve de Avaliação
Psiquiátrica – BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale).
Além das limitações mencionadas acima, tivemos dificuldades no recrutamento da
amostra, em parte pela restrição do conjunto de critérios de seleção. É possível também que a
necessidade de comparecer ao HCFMRP-USP oito vezes com duração média de três horas em
cada visita tenha dificultado a adesão ao estudo devido à dificuldade de ausentar-se de casa ou
de outras atividades. Observamos isto principalmente dentre os pacientes dos ambulatórios do
HCFMRP-USP, pois uma parcela dos que preenchiam os critérios de inclusão por vezes eram
responsáveis pelos cuidados de parentes com incapacidades e, devido a condições
socioeconômicas restritas, não tinham alternativas para delegar os cuidados a outra pessoa.
Por fim, até o momento da elaboração do protocolo inicial desta pesquisa, não havia
na literatura dados que embasassem a concentração de N2O a ser utilizada em pacientes com
transtornos depressivos. Optamos por usar uma concentração 50% com o intuito de evitar a
sedação profunda, tendo em mente a segurança da administração em ambiente ambulatorial.
São necessárias pesquisas avaliando diferentes concentrações para definir a dose que seja
mais eficaz e que, ao mesmo tempo, cause o mínimo possível de efeitos adversos. Da mesma
forma, a frequência com que o N2O deve ser administrado também necessita ser estabelecida
 45
em novas pesquisas. Vale ressaltar que a administração com equipamento portátil de
analgesia e sedação tem a vantagem de ser de fácil uso ambulatorial por não-anestesistas após
treinamento (Clark; Campbell; Clark, 2006; Nagele; Zorumski; Conway, 2018), porém traz a
limitação de não ser possível aferir a fração expirada de gás carbônico e de N2O, pois a
máscara nasal utilizada com este equipamento não comporta capnógrafo ou analisador de
gases. Portanto, não tivemos acesso a esta forma de estimar a concentração do gás
efetivamente inspirada/expirada por cada sujeito, dado que pode ser necessário para
estabelecer de forma mais acurada a dose mais adequada.
 46
6. CONCLUSÕES

Nossos resultados mostram que a associação de N2O 50% ao tratamento

antidepressivo de pacientes que permanecem sintomáticos promoveu reduções nos sintomas
depressivos medidos pela HAM-D17, mas não pelo BDI-II. Além disso, 91,7% dos sujeitos do
grupo que recebeu a droga em teste atingiu resposta terapêutica e 75% preencheu o critério de
remissão do episódio depressivo, de acordo com os dados da HAM-D17 e 66,7% dos sujeitos
do grupo atingiu tanto resposta terapêutica quanto remissão de acordo com o BDI-II. Os
principais efeitos adversos foram sonolência, náusea, vômito, cefaleia e parestesia; não
ocorreram efeitos adversos graves. O N2O mostrou relação risco-benefício aceitável.
Estes dados sugerem que o N2O possui efeito antidepressivo, no entanto, o nosso
estudo não avaliou se este efeito se mantém a longo prazo. Além disso, este é o segundo
estudo que avaliou o N2O como possível tratamento da depressão e, portanto, novos estudos
são necessários para definir a dose que seja mais efetiva e que, ao mesmo tempo, cause o
mínimo possível de efeitos adversos. Da mesma forma, a frequência com que o N2O deve ser
administrado também necessita ser estabelecida em novos estudos.
 47
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 55
APÊNDICE A

Pré-triagem para Estudo “Efeitos da adição de óxido nitroso ao tratamento com inibidores seletivos de
recaptação de serotonina no transtorno depressivo maior”.

Nossa pesquisa tem como objetivo avaliar se o gás óxido nitroso tem efeito nos sintomas depressivos
quando associado aos antidepressivos atuais.

A pesquisa é realizada no Hospital das Clínicas de RIBEIRÃO PRETO durante 4 semanas

seguidas. Se você mora em OUTRA CIDADE talvez fique um pouco complicado para participar, pois
necessitará que você compareça ao HC de Ribeirão Preto 9 VEZES.

PRIMEIRO DIA: é uma ENTREVISTA para conclusão da triagem, solicitar exame de sangue e
esclarecer alguma dúvida que você ainda tenha sobre a pesquisa. Apenas se você preencher todos os critérios
necessários para participação no estudo, você fará as 8 SESSÕES do estudo.

8 SESSÕES: são realizadas individualmente com cada voluntário DUAS VEZES POR SEMANA em
DIAS FIXOS (por exemplo, às segundas e sextas), durante 4 SEMANAS SEGUIDAS. Cada sessão dura de 2 a
3 HORAS.

Os voluntários são divididos em DOIS GRUPOS através de “sorteio” feito por programa de
computador:

-GRUPO I: receberá gás contendo ÓXIDO NITROSO 50% nas 8 sessões;

-GRUPO II: receberá gás que NÃO contém medicação (PLACEBO, que é oxigênio 100%) nas 8
sessões.

Nem o voluntário nem a pesquisadora saberão qual gás está sendo dado, até que todos os voluntários
finalizem o estudo.

Em cada sessão, o voluntário recebe através de uma MÁSCARA NO NARIZ gás contendo OU O
ÓXIDO NITROSO 50% OU O PLACEBO durante 60 MINUTOS. Antes e depois de receber o gás, o
voluntário RESPONDE QUESTIONÁRIOS sobre sintomas psiquiátricos. NÃO É NECESSÁRIO
INTERNAÇÃO.

OBSERVAÇÃO IMPORTANTE: após a conclusão das sessões, todos os voluntários continuarão com
o seguimento psiquiátrico que já faziam antes.

Como nosso estudo envolve vários critérios, fazemos uma pré-triagem através do e-mail para
acelerar o processo.

Caso se interesse em participar após ter lido as informações, por favor, responda os critérios
abaixo:

1- Você tem diagnóstico de depressão feito por um psiquiatra?

2- Tem idade entre 18 e 65 anos? Qual a sua idade?

 56
3- Você mantém sintomas depressivos nas últimas duas semanas, na maior parte do tempo?

4- Você está tomando algum medicamento psicotrópico (antidepressivos, antipsicóticos, calmantes ou

estabilizadores de humor)? Se sim, quais medicamentos e quais as doses?

5- Você está tomando os mesmos medicamentos nas mesmas doses há mais de 4 semanas seguidas
diariamente?

6- Você começou alguma psicoterapia (acompanhamento psicológico) recentemente? Se sim, há quanto

tempo?

7- Você tem (se souber) algum destes transtornos:

-Transtorno Bipolar;
-Esquizofrenia;
-Transtorno Esquizoafetivo;
-Transtorno Obsessivo Compulsivo;
-Transtorno de Personalidade Borderline;
-Transtorno de Ansiedade Generalizada?

8- Se você é mulher, sabe se esta grávida (será feito teste de gravidez de urina no dia do teste em caso
de positivo a voluntária será excluída do estudo)? Ou então, está amamentando?

9- Você utiliza alguma droga ilícita ou bebida alcoólica?

10- Você é fumante?

11- Você tem alguma doença pulmonar devido ao cigarro (doença pulmonar obstrutiva crônica -
DPOC)?

12- Você tem necessidade de fazer reposição de vitamina B12 ou de ácido fólico?

13- Você tem alguma doença clínica conhecida? Se sim, quais doenças?

14- Você respira bem pelo nariz?

Muito obrigada pelo interesse,

Aguardo suas respostas e fico disponível para qualquer dúvida,

Mara R Crisóstomo Guimarães

Psiquiatra
Mestranda no HC FMRP-USP
 57
APÊNDICE B

Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.

Voluntário portador de depressão

TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO

NOME DA PESQUISA: Efeitos da adição de óxido nitroso ao tratamento com inibidores

seletivos de recaptação de serotonina no transtorno depressivo maior.

PESQUISADOR RESPONSÁVEL: Mara Rocha Crisóstomo Guimarães

CRM-SP: 147.734
Email: [email protected]
Endereço: Avenida Bandeirantes, 3900. Ribeirão Preto-SP. CEP: 14049-900
Fone: Laboratório de Psicofarmacologia: (16) 3602-2703 / Comitê de Ética em Pesquisa: (16)
3602-2228 / Para horários não comerciais: (11) 98206-5639 (pesquisador responsável)

Você, como paciente dos Ambulatórios de Psiquiatria do Hospital das Clínicas

(HCFMRP-USP), está sendo convidado a participar de uma pesquisa científica. Antes que
você decida, é importante que entenda porque esta pesquisa está sendo feita e o que significa
participar dela. É também muito importante que você saiba que o tratamento que você faz e as
medicações que você vem tomando não serão mudados em nenhum momento por causa dessa
pesquisa. Suas informações pessoais também serão mantidas em sigilo. Caso não aceite
participar dessa pesquisa, seu acompanhamento em nosso serviço continuará sendo o mesmo,
sem nenhum prejuízo.
Por favor, leia atentamente as informações a seguir e discuta as mesmas com outras
pessoas que você considere importantes e que possam lhe ajudar a decidir, se assim o desejar.
Caso tenha alguma dúvida durante a leitura, não se envergonhe em perguntar para o
pesquisador. Leve o tempo que for necessário para tomar sua decisão se irá participar ou não
deste estudo.

1. Justificativa e objetivo da pesquisa:

Alguns estudos em seres humanos têm mostrado que um remédio que age no cérebro
de forma diferente dos remédios que já são usados para tratar a depressão pode melhorar os
sintomas da doença de maneira mais rápida. O óxido nitroso, que é um gás utilizado há
muitos anos para anestesia, também age dessa forma diferente e é mais fácil de ser usado,
mais barato e tem menos efeitos colaterais do que outras medicações que vêm sendo testadas.
Este estudo irá avaliar a ação deste outro remédio, o óxido nitroso, através da aplicação de
escalas e exames.

2. Procedimentos que serão utilizados:

A pesquisa contará com a participação de 30 pessoas que tem o diagnóstico de
depressão. Os participantes serão divididos por sorteio em dois grupos: Grupo I – 15 pessoas
 58
que receberão o gás óxido nitroso (medicação) e Grupo II – 15 pessoas que receberão
oxigênio sem medicação (placebo). Caso concorde em participar, você fará parte de um
desses dois grupos e irá fazer um tratamento com a medicação ou com o placebo duas vezes
por semana, durante quatro semanas seguidas. A pessoa que ficará responsável por dar o
remédio para você será um médico anestesista da nossa equipe. Nem o pesquisador e nem
você saberão qual gás você está respirando até que o estudo tenha terminado, somente o
anestesista saberá. Isso é importante para que você e o pesquisador não sejam influenciados
pelos efeitos esperados da medicação. O tratamento será feito da seguinte forma: na
Enfermaria de Psiquiatria do HCFMRP-USP, onde existe um leito separado para pesquisa,
você irá primeiro responder quatro questionários de avaliação psiquiátrica (3 deles serão com
perguntas feitas pelo pesquisador e 1 deles você mesmo irá ler e marcar as respostas que
melhor explicam como você se sente. Caso tenha dificuldades para ler ou entender estes
questionários, o pesquisador responsável irá ajudar você e tirar suas dúvidas). Essa etapa dura
cerca de 40 minutos. Em seguida, o pesquisador irá colocar uma pequena máscara de borracha
no seu nariz, que fica fixa com um elástico passado pela sua cabeça, por onde você irá
respirar gás óxido nitroso (medicação) ou placebo (oxigênio sem medicação) durante uma
hora. Lembre-se: você não será internado, apenas irá para a enfermaria para realizar o
procedimento. Durante toda a sessão, o pesquisador e o anestesista ficarão com você e
acompanharão sua pressão arterial, batimentos cardíacos e o nível de oxigênio no sangue
através de aparelhos simples e que não utilizam agulhas nem outros procedimentos dolorosos.
O óxido nitroso não faz você dormir e nem causa sono. Depois de uma hora respirando com a
máscara, nós iremos retirá-la e você responderá os mesmos questionários do início da sessão.
Depois de mais uma hora em observação, você poderá retornar para casa.
É importante deixar claro que o tempo da pesquisa não irá influenciar no seu
tratamento e que se seu médico do ambulatório quiser mudar sua medicação ou houver
necessidade de internação, você poderá sair do estudo a qualquer momento. O pesquisador
não irá modificar o tratamento que você está fazendo, apenas acrescentará o óxido nitroso.
Como você já é paciente dos Ambulatório de Psiquiatria do HCFMRP-USP, seu seguimento
não será prejudicado e continuará normalmente.
Após as quatro semanas de duração do estudo, o tratamento com o óxido nitroso terá
que ser interrompido mesmo que você tenha apresentado melhora, pois ainda não é um
tratamento certificado para depressão.
Você fará também um exame do cérebro chamado ressonância nuclear magnética
funcional ou só ressonância, como as pessoas costumam dizer. Este exame será feito duas
vezes: a primeira antes de começar o uso da medicação e a segunda após as 4 semanas do
tratamento. É importante esclarecer que esse exame não precisa injetar qualquer substância no
seu sangue e não utiliza radiação. Os motivos que impedem uma pessoa de realizá-lo são
semelhantes aos da ressonância nuclear magnética comum, como o uso de marcapassos. Todo
paciente será submetido às perguntas padrões do hospital antes da realização do exame para
saber se pode fazê-lo sem riscos à saúde. Esse exame dura cerca de 35 minutos e você
também pode pedir para sair da máquina se não estiver se sentindo bem. O exame também
será realizado no HCFMRP-USP, mas no setor de Radiologia ao invés da enfermaria de
 59
psiquiatria, e o pesquisador irá lhe informar antes do dia do exame como chegar até lá. Nos
dias em que você vier fazer os exames, você receberá R$25,00 para auxiliar nos gastos com
transporte e alimentação.

3. Desconfortos e riscos esperados:

A medicação (gás óxido nitroso) que você receberá é utilizada com segurança pelos
médicos e dentistas há muitos anos para anestesia. Apesar disto, como a maioria dos
medicamentos, ela pode ter alguns efeitos colaterais, principalmente náuseas e vômitos. A
maioria das pessoas tem poucos efeitos colaterais e não sente nada de ruim com a medicação.
De qualquer forma, o pesquisador responsável estará atento a qualquer desconforto que você
venha a sentir. Se necessário, você será atendido pelo pesquisador responsável, que é médico,
ou orientado sobre a conduta mais adequada.
Para receber a medicação, será necessário ficar com a máscara no nariz por uma hora
seguida e isso pode lhe incomodar. Se isso acontecer, você pode pedir ao pesquisador para
retirar a máscara e o procedimento será interrompido. Podemos conversar sobre se você
realizará o procedimento em outro dia ou se irá preferir sair do estudo.
No exame de ressonância, você deverá permanecer deitado sem se movimentar por
cerca de 35 minutos para podermos avaliar o funcionamento de seu cérebro. Algumas pessoas
podem se sentir desconfortáveis dentro do aparelho, que é muito "fechado". Além disso, a
máquina faz um barulho constante e alto durante o exame, que também pode ser incômodo.
Se você se sentir mal, você poderá pedir para sair da máquina através de um botão que ficará
na sua mão durante todo o exame.
Caso você sinta qualquer desconforto (seja durante a ressonância, durante os testes ou
durante a administração da medicação, por efeitos colaterais ou desconforto com a máscara),
suspendemos o procedimento que estiver sendo feito a qualquer momento e podemos
conversar sobre se você realizará o procedimento em outro dia ou se irá preferir sair do
estudo, sem qualquer alteração no seu acompanhamento normal no HC. Lembre-se: você terá
a liberdade de retirar seu consentimento a qualquer momento e deixar de participar do estudo
sem que isso lhe traga qualquer prejuízo.
Caso você se interesse, os resultados dos seus exames e da pesquisa serão fornecidos,
assim que disponíveis.

4. Benefícios que se pode obter:

O esclarecimento de como o óxido nitroso age no cérebro, e se é capaz de reduzir
sintomas em pessoas com diagnóstico semelhante ao seu (transtorno depressivo maior),
poderão aumentar o nosso entendimento dos seus potenciais efeitos benéficos e fornecer uma
base científica para novos usos da medicação na medicina. Além disso, você poderá se sentir
melhor com a medicação devido à redução dos sintomas.
Tendo recebido as informações acima e ciente dos seus direitos abaixo relacionados,
você concorda em participar com:
 60
1. A garantia de receber a resposta a qualquer pergunta ou o esclarecimento a qualquer
dúvida acerca dos procedimentos, riscos, benefícios e outros, relacionados com a pesquisa
e o tratamento a que será submetido;
2. A liberdade de retirar seu consentimento a qualquer momento e deixar de participar no
estudo sem que isso traga prejuízo à continuidade do seu cuidado e tratamento;
3. A segurança de que não será identificado e que será mantido o caráter confidencial da
informação relacionada com a sua privacidade;
4. O compromisso de receber informação atualizada durante o estudo, ainda que esta possa
afetar sua vontade de continuar participando;
5. A garantia de acesso aos resultados;
6. A garantia de receber uma via do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido, assinado e
rubricado em todas as páginas por você e pelo pesquisador;
7. A disponibilidade de tratamento médico e a indenização que legalmente teria direito, em
caso de danos que a justifiquem, diretamente causados pela pesquisa e;
8. Que se existirem gastos adicionais estes serão absorvidos pelo orçamento da pesquisa.

Tendo ciência do exposto acima e desejando utilizar o produto como método

terapêutico recomendado pelo médico que subscreve este documento.

Ribeirão Preto, _______/_______/_______

Nome do paciente:_____________________________________________

x____________________________________________________________
Assinatura do paciente

Ribeirão Preto, _______/_______/_______

Nome do pesquisador:___________________________________________

x___________________________________________________________
Assinatura do pesquisador responsável
 61
ANEXO A

GUIA DA ENTREVISTA ESTRUTURADA PARA A ESCALA PARA AVALIAÇÃO

DE DEPRESSÃO DE HAMILTON
Moreno RA, Moreno DH. Escalas de avaliação para depressão de Hamilton (HAM-D) e
Montgomery-Asberg (MADRS). In: Gorenstein C, Andrade LHSG, Zuardi AW. Escalas de
avaliação clínica em psiquiatria e psicofarmacologia. São Paulo: Lemos, 2000. p. 71-87.

Introdução

Gostaria de lhe fazer algumas perguntas sobre a última semana. Como você tem se sentido
desde a última (dia da semana)? Se paciente ambulatorial: você tem trabalhado? Se não:
especifique por que não?

1 - Como tem estado seu humor na última semana?

Você tem se sentido para baixo ou deprimido?
Triste? Sem esperança?
Na última semana, com que freqüência você se sentiu (utilize a palavra referida pelo
paciente)? Todos os dias? O dia inteiro?
Você tem chorado?

HUMOR DEPRESSIVO (tristeza, desesperança, desamparo, inutilidade)

0 ( ) Ausente.
1 ( ) Sentimentos relatados somente se perguntados.
2 ( ) Sentimentos relatados espontaneamente, com palavras.
3 ( ) Comunica os sentimentos não com palavras, isto é, com a expressão facial; a postura, a
voz e a tendência ao choro.
4 ( ) O paciente comunica quase exclusivamente esses sentimentos, tanto em seu relato verbal
como na comunicação não-verbal.

Se pontuou de 1-4, pergunte: há quanto tempo você tem se sentido dessa maneira?

2 - Você tem se sentido especialmente autocrítico nesta última semana, sentindo que fez
coisas erradas ou decepcionou outras pessoas?
SE SIM: Quais foram esses pensamentos?
Você tem se sentido culpado em relação a coisas que fez ou não fez?
Você tem pensado que, de alguma forma, você é responsável pela sua depressão?
Você sente que está sendo punido ficando doente?
 62
SENTIMENTOS DE CULPA

0 ( ) Ausente.
1 ( ) Auto-recriminação, acha que decepcionou outras pessoas.
2 ( ) Idéias de culpa ou ruminações de erros ou ações pecaminosas (más) no passado.
3 ( ) Paciente acha que a doença atual é uma punição (castigo). Delírio de culpa.
4 ( ) Ouve vozes que o acusam ou denunciam e/ou tem alucinações visuais ameaçadoras.

3 - Nesta última semana, você teve pensamentos de que não vale a pena, viver ou que você
estaria melhor morto? Ou pensamentos de se machucar ou até de se matar?
SE SIM: O que você tem pensado sobre isso? Você já se machucou?

SUICÍDIO

0 ( ) Ausente.
1 ( ) Acha que não vale a pena viver.
2 ( ) Deseja estar morto ou pensa em um.
3 ( ) Idéias ou atitudes suicidas.
4 ( ) Tentativas de suicídio.

4 - Como tem sido seu sono na última semana?

Você teve alguma dificuldade em iniciar o sono? Após se deitar, quanto tempo levava para
conseguir dormir?
Em quantas noites nesta última semana você teve problemas para iniciar o sono?

INSÔNIA INICIAL

0 ( ) Sem dificuldades para iniciar o sono.

1 ( ) Queixa de dificuldade ocasional para iniciar o sono, ou seja, mais que meia hora.
2 ( ) Queixa-se de dificuldade para iniciar o sono todas as noites.

5 - Durante esta última semana, você tem acordado no meio da noite?

SE SIM: Você sai da cama? O que você faz? (somente vai ao banheiro?)
Quando volta para a cama, você volta a dormir logo?
Você sente que seu sono é agitado ou perturbado em algumas noites?

INSÔNIA INTERMEDIÁRIA

0 ( ) Sem dificuldade.
1 ( ) Queixa-se de agitação e perturbação durante a noite.
2 ( ) Acorda durante a noite - qualquer saída da cama (exceto por motivos de necessidade
fisiológica).
 63

6 - A que horas você tem acordado pela manhã na última semana?

Se cedo: Acorda com despertador ou sozinho? A que horas você normalmente acorda (ou
seja, antes de ficar deprimido)?

INSÔNIA TARDIA

0 ( ) Sem dificuldade.
1 ( ) Acorda durante a madrugada, mas volta a dormir.
2 ( ) Não consegue voltar a dormir se levantar da cama durante a noite.

7 - Como você tem passado seu tempo na última semana (quando não está no trabalho)? Você
se sente interessado em fazer (essas atividades) ou você tem de se forçar?
Você parou de fazer atividades que costumava fazer? SE SIM: Por quê?
Há alguma coisa que você aguarda ansiosamente?
(no seguimento): Seu interesse voltou ao normal?

TRABALHO E ATIVIDADES

0 ( ) Sem dificuldades.
1 ( ) Pensamentos e sentimentos de incapacidade, fadiga ou fraqueza, relacionado a
atividades, trabalho ou passatempos.
2 ( ) Perda de interesse em atividades, passatempos ou trabalho, quer relatado diretamente
pelo paciente, quer indiretamente por desatenção, indecisão ou vacilação (sente que precisa se
esforçar para o trabalho ou atividades).
3 ( ) Diminuição no tempo gasto em atividades ou queda de produtividade. No hospital, o
paciente se ocupa por menos de três horas por dia em atividades (trabalho hospitalar ou
passatempos), com exceção das tarefas rotineiras da enfermaria.
4 ( ) Parou de trabalhar devido à doença atual. No hospital, sem atividades, com exceção das
tarefas rotineiras da enfermaria, ou se não consegue realizá-las sem ajuda.

8 - Avaliação baseada na observação durante a entrevista.

RETARDO (lentificação do pensamento e da fala, dificuldade de concentração, diminuição

da atividade motora)

0 ( ) Pensamento e fala normal.

1 ( ) Lentificação discreta à entrevista.
2 ( ) Lentificação óbvia durante à entrevista.
3 ( ) Entrevista difícil.
4 ( ) Estupor completo.
 64
9 - Avaliação baseada na observação durante a entrevista.

AGITAÇÃO

0 ( ) Nenhuma.
1 ( ) Inquietação.
2 ( ) Mexe as mãos, cabelos, etc.
3 ( ) Movimenta-se bastante, não consegue permanecer sentado durante a entrevista.
4 ( ) Retorce as mãos rói as unhas, puxa os cabelos, morde os lábios.

10 - Você tem se sentido especialmente tenso ou irritado nesta última semana?

Você tem estado preocupado com coisas pouco importantes, com as quais normalmente não
se preocuparia? SE SIM: Com o que, por exemplo?

ANSIEDADE PSÍQUICA

0 ( ) Sem dificuldade.
1 ( ) Tensão e irritabilidade subjetivas.
2 ( ) Preocupa-se com trivialidades.
3 ( ) Atitude apreensiva aparente no rosto ou na fala.
4 ( ) Paciente expressa medo sem ser perguntado.

11 - Na última semana, você sofreu de alguns dos seguintes sintomas físicos?

Leia a lista, parando após cada sintoma para resposta.
O quanto esses sintomas o incomodaram na última semana? Quão intensos foram?
Quanto tempo ou com que freqüência os teve?
Nota: não considerar se claramente relacionados à medicação (por exemplo, boca seca e
imipramina)

ANSIEDADE-SOMÁTICA
Concomitantes fisiológicos da ansiedade, como: .
( ) GI: boca seca, flatulência, indigestão, diarréias, cólicas, eructações.
( ) CV: palpitação, cefaléias.
( ) Respiratórios: hiperventilação, suspiros.
( ) Ter de urinar freqüentemente.
( ) Sudorese.

0 ( ) Ausente.
1 ( ) Duvidosos ou trivial: sintomas menores, relatados quando questionados.
2 ( ) Leve: paciente descreve espontaneamente os sintomas, que não são acentuados ou
incapacitantes.
3 ( ) Moderada: mais que 2 sintomas e com maior freqüência. São acompanhados de estresse
 65
subjetivo e prejudicam o funcionamento normal.
4 ( ) Grave: numerosos sintomas, persistentes e incapacitantes na maior parte do tempo, ou
ataques de pânico quase diariamente.

12 - Como tem estado seu apetite nesta última semana? (Como se compara ao seu apetite
habitual?) Você tem tido de se forçar a comer?
As outras pessoas têm de insistir para você comer?

SINTOMAS SOMÁTICOS – GASTRINTESTINAIS

0 ( ) Nenhum.
1 ( ) Perda de apetite, mas come sem necessidade de insistência.
2 ( ) Dificuldade para comer se não insistirem.

13 - Como tem estado sua "energia" nesta última semana? Você se sente cansado o tempo
todo?
Nesta última semana, você teve dor nas costas, dor de cabeça ou dor muscular?
Nesta última semana, você tem sentido um peso nos membros, nas costas ou na cabeça?

SINTOMAS SOMÁTICOS – GERAIS

0 ( ) Nenhum.
1 ( ) Peso em membros, costas ou cabeça; dor nas costas, cabeça ou muscular. Perda de
energia e fatigabilidade.
2 ( ) Qualquer sintoma bem caracterizado e nítido.

14 - Como tem estado seu interesse por sexo nesta semana? (não estou lhe perguntando sobre
seu desempenho sexual, mas sobre seu interesse por sexo, isto é, o quanto você tem pensado
nisso?)
Houve alguma mudança em seu interesse por sexo (relação à época em que você não estava
deprimido)?
Isso é algo em que você tem pensado muito? Se não: isso é pouco habitual para você?

SINTOMAS GENITAIS (como perda de libido, distúrbios menstruais)

0 ( ) Ausentes.
1 ( ) Leves ou infreqüentes: perda de libido, desempenho sexual prejudicado.
2 ( ) Óbvio e graves: perda completa do interesse sexual.

15 - Na última semana, quanto seus pensamentos têm focalizado na sua saúde física ou no
funcionamento de seu corpo (comparado ao seu pensamento habitual)
Você se queixa muito de sintomas físicos?
 66
Você tem-se deparado com situações em que pede ajuda para fazer coisas que poderia fazer
sozinho?
SE SIM: Como o que, por exemplo? Com que freqüência isso tem ocorrido?

HIPOCONDRIA

0 ( ) Ausente.
1 ( ) Auto-observação aumentada (com relação ao Corpo).
2 ( ) Preocupação com a saúde.
3 ( ) Queixas freqüentes, pedidos de ajuda, etc.
4 ( ) Delírios hipocondríacos.

16 - Você perdeu algum peso desde que essa (DEPRESSÃO) começou? SE SIM: Quanto? SE
INCERTO: Você acha que suas roupas estão mais folgadas?
NO SEGUIMENTO: Você voltou a ganhar peso?

PERDA DE PESO (desde o início da doença ou última avaliação):

0 ( ) Sem Perda de peso ou perda de peso NÃO causada pela doença atual.
1 ( ) Perda de peso provavelmente causada pela doença atual. Perda de menos de meio quilo .
2 ( ) Perda de peso definitivamente causada pela doença atual. Perda de meio quilo ou mais.

17 - Avaliação baseada na observação

CRÍTICA (CONSCIÊNCIA DA DOENÇA)

0 ( ) Reconhece estar deprimido e doente OU não estar deprimido no momento.

1 ( ) Reconhece estar, mas atribui a causa a má alimentação, ao clima, ao excesso de trabalho,
a um vírus, à necessidade de descanso, etc.
2 ( ) Nega estar doente.

ESCORE TOTAL HAM-17 ITENS

TOTAL:
DATA:
NÚMERO
 67
ANEXO B

Inventário de Depressão de Beck II

Este questionário consiste em 21 grupos de afirmações. Por favor, leia cada uma delas
cuidadosamente. Depois, escolha uma frase de cada grupo, a que melhor descreva o modo como você tem
se sentido nas duas últimas semanas, incluindo o dia de hoje. Faça um círculo em volta do número (0, 1,
2 ou 3), correspondendo à afirmação escolhida em cada grupo. Se mais de uma afirmação em um grupo lhe
parece igualmente apropriada, escolha a de número mais alto neste grupo. Verifique se não marcou mais de
uma afirmação por grupo, incluindo o item 16 (Alterações no padrão de sono) e o item 18 (Alterações de
apetite).

1. Tristeza 6. Sentimento de punição

0 Não me sinto triste. 0 Não sinto que estou sendo punido(a).
1 Eu me sinto triste grande parte do tempo. 1 Sinto que posso ser punido(a).
2 Estou triste o tempo todo. 2 Eu acho que serei punido(a).
3 Estou tão triste ou tão infeliz que não consigo 3 Sinto que estou sendo punido(a).
suportar.
7. Auto-estima
2. Pessimismo 0 Eu me sinto como sempre me senti em
0 Não estou desanimado(a) a respeito do meu relação a mim mesmo(a).
futuro. 1 Perdi a confiança em mim mesmo(a).
1 Eu me sinto mais desanimado(a) a respeito 2 Estou desapontado(a) comigo mesmo(a).
do meu futuro do que de costume. 3 Não gosto de mim.
2 Não espero que as coisas dêem certo para
mim. 8. Autocrítica
3 Sinto que não há esperança quanto ao meu 0 Não me critico nem me culpo mais do
futuro. Acho que só vai piorar. que o habitual.
1 Estou sendo mais crítico(a) comigo
3. Fracasso passado mesmo(a) do que costumava ser.
0 Não me sinto um(a) fracassado(a). 2 Eu me critico por todos os meus erros.
1 Tenho fracassado mais do que deveria. 3 Eu me culpo por tudo de ruim que
2 Quando penso no passado, vejo muitos acontece.
fracassos.
3 Sinto que como pessoa sou um fracasso total. 9. Pensamentos ou desejos suicidas
0 Não tenho nenhum pensamento de me
4. Perda de prazer matar.
0 Continuo sentindo o mesmo prazer que sentia 1 Tenho pensamentos de me matar, mas
com as coisas de que gosto. não levaria isso adiante.
1 Não sinto tanto prazer com as coisas como 2 Gostaria de me matar.
costumava sentir. 3 Eu me mataria se tivesse oportunidade.
2 Tenho muito pouco prazer nas coisas que
costumava gostar. 10. Choro
3 Não tenho mais nenhum prazer nas coisas 0 Não choro mais do que chorava antes.
1 Choro mais agora do que costumava
5. Sentimento de culpa chorar.
0 Não me sinto particularmente culpado(a). 2 Choro por qualquer coisinha.
1 Eu me sinto culpado(a) a respeito de varias 3 Sinto vontade de chorar, mas não
coisas que fiz e/ou que deveria ter feito. consigo.
2 Eu me sinto culpado(a) a maior parte do
tempo.
3 Eu me sinto culpado(a) o tempo todo.
 68
11. Agitação 17. Irritabilidade
0 Não me sinto mais inquieto(a) ou agitado(a) 0 Não estou mais irritado(a) do que o habitual.
do que me sentia antes. 1 Estou mais irritado(a) do que o habitual.
1 Eu me sinto mais inquieto(a) ou agitado(a) 2 Estou muito mais irritado(a) do que o
do que me sentia antes. habitual.
2 Eu me sinto tão inquieto(a) ou agitado(a) que 3 Fico irritado(a) o tempo todo.
é difícil ficar parado(a).
3 Estou tão inquieto(a) ou agitado(a) que tenho 18. Alterações do apetite
que estar sempre me mexendo ou fazendo 0 Não percebi nenhuma mudança no meu
alguma coisa. apetite.
1a Meu apetite está um pouco menor do que o
12. Perda de interesse habitual.
0 Não perdi o interesse por outras pessoas ou 1b Meu apetite está um pouco maior do que o
por minhas atividades. habitual.
1 Estou menos interessado pelas outras pessoas 2a Meu apetite está muito menor do que antes.
ou coisas do que costumava estar. 2b Meu apetite está muito maior do que antes.
2 Perdi quase todo o interesse por outras 3a Não tenho nenhum apetite.
pessoas ou coisas. 3b Quero comer o tempo todo.
3 É difícil me interessar por alguma coisa.
19. Dificuldade de concentração
13. Indecisão 0 Posso me concentrar tão bem quanto antes.
0 Tomo minhas decisões tão bem quanto antes 1 Não posso me concentrar tão bem como
1 Acho mais difícil tomar decisões agora do habitualmente
que antes. 2 É muito difícil para mim manter a
2 Tenho muito mais dificuldade em tomar concentração em alguma coisa por muito
decisões agora do que antes. tempo.
3 Tenho dificuldade para tomar qualquer 3 Eu acho que não consigo me concentrar em
decisão. nada.

14. Desvalorização 20. Cansaço ou fadiga

0 Não me sinto sem valor. 0 Não estou mais cansado(a) ou fadigado(a) do
1 Não me considero hoje tão útil ou não me que o habitual.
valorizo como antes. 1 Fico cansado(a) ou fadigado(a) mais
2 Eu me sinto com menos valor quando me facilmente do que o habitual.
comparo com outras pessoas. 2 Eu me sinto muito cansado(a) ou fadigado(a)
3 Eu me sinto completamente sem valor. para fazer muitas das coisas que costumava
fazer.
15. Falta de energia 3 Eu me sinto muito cansado(a) ou fadigado(a)
0 Tenho tanta energia hoje como sempre tive. para fazer a maioria das coisas que
1 Tenho menos energia do que costumava ter. costumava fazer.
2 Não tenho energia suficiente para fazer muita
coisa. 21. Perda de interesse por sexo
3 Não tenho energia suficiente para nada. 0 Não notei qualquer mudança recente no
meu interesse por sexo.
16. Alterações no padrão de sono
1 Estou menos interessado(a) por sexo do que
0 Não percebi nenhuma mudança no meu sono.
1a Durmo um pouco mais do que o habitual. costumava estar
1b Durmo um pouco menos do que o habitual. 2 Estou muito menos interessado(a) em sexo
2a Durmo muito mais do que o habitual. gora.
2b Durmo muito menos do que o habitual. 3 Perdi completamente o interesse por sexo
3a Durmo a maior parte do dia.
3b Acordo 1 ou 2 horas mais cedo e não
consigo voltar a dormir.
 69
ANEXO C

ESCALA DE AVALIAÇÃO DO RISCO

DE SUICÍDIO DE COLUMBIA
(C-SSRS)
Base de partida/Versão de triagem

Versão de 14/01/2009

Posner, K.; Brent, D.; Lucas, C.; Gould, M.; Stanley, B.; Brown, G.; Fisher,
P.; Zelazny, J.; Burke, A.; Oquendo, M.; Mann, J.

Aviso:

Esta escala se destina a ser utilizada por indivíduos que receberam treinamento em sua
administração. As perguntas contidas na Escala de Avaliação do Risco de Suicídio de
Columbia são sugestões de investigação. Acima de tudo, a determinação da presença de
ideação ou comportamento suicida depende do julgamento do indivíduo que administra a
escala.

As definições dos eventos com comportamento suicida desta escala são baseadas nas
definições utilizadas em The Columbia Suicide History Form, desenvolvido por John Mann,
MD e Maria Oquendo, MD, Conte Center for the Neuroscience of Mental Disorders
(CCNMD), New York State Psychiatric Institute, 1051 Riverside Drive, New York, NY, 10032.
(Oquendo M. A., Halberstam B. & Mann J. J., Risk factors for suicidal behavior: utility and
limitations of research instruments. In M.B. First [Ed.] Standardized Evaluation in Clinical
Practice, págs. 103 -130, 2003.)

Para a reprodução do C-SSRS entre em contato com Kelly Posner, Ph.D., New York State
Psychiatric Institute, 1051 Riverside Drive, New York, New York, 10032; contato para
pedidos e treinamento [email protected]

© 2008 The Research Foundation for Mental Hygiene, Inc.

C-SSRS Baseline Screening - Brazil/Portuguese - Version of 24 Jul 13 - Mapi.
ID7620 / C-SSRS-Baseline-Screening_AU5.0_por-BR.doc
 70
IDEAÇÃO SUICIDA
Faça as perguntas 1 e 2. Se as respostas para ambas forem negativas, passe para Durante a vida -
a seção “Comportamento Suicida”. Se a resposta para a pergunta 2 for “sim”, Momento em Últimos __
que ele / ela se meses
faça as perguntas 3, 4 e 5. Se a resposta para a pergunta 1 e⁄ou 2 for “sim”,
sentiu com maior
preencha a seção abaixo “Intensidade da ideação”. tendência suicida
1. Desejo de estar morto/a
O/A paciente confirma ter pensamentos sobre o desejo de estar morto/a ou de não mais viver ou desejar Sim Não Sim Não
dormir e nunca mais acordar.
Você desejou estar morto/a ou desejou poder dormir e nunca mais acordar?

Caso sim, descreva:

2. Pensamentos suicidas ativos não-específicos

Pensamentos suicidas não-específicos de querer pôr fim à vida / cometer suicídio (p. ex., “Eu pensei em me Sim Não Sim Não
matar”) sem ideia sobre como se matar / métodos associados, intenções ou planos durante o período de
avaliação.
Você já pensou realmente em se matar?

Caso sim, descreva:

3. Ideação suicida ativa com algum método (sem plano) sem intenção de agir
O/A paciente confirma pensamentos de suicídio e já pensou em pelo menos um método durante o período de Sim Não Sim Não
avaliação. Isto difere de um plano específico com elaboração de detalhes de hora, lugar ou método (p .ex.,
pensou no método de se matar, porém sem um plano específico). Inclui pessoas que diriam, "Eu pensei em
tomar uma overdose de remédio, mas nunca fiz um plano específico de quando, onde ou como eu a
realizaria…..e eu nunca levaria isso adiante".
Você tem pensado em como poderia fazer isso?

Caso sim, descreva:

4. Ideação suicida ativa com alguma intenção de agir, sem plano específico
Pensamentos suicidas ativos de se matar e o/a paciente relata ter alguma intenção de pôr esses pensamentos Sim Não Sim Não
em prática, ao invés de "Eu tenho os pensamentos, mas eu, com certeza, não os levarei adiante".
Você teve esses pensamentos e teve alguma intenção de colocá-los em prática?

Caso sim, descreva:

5. Ideação suicida ativa com plano específico e intenção

Pensamentos sobre se matar com detalhes do plano, totalmente ou parcialmente elaborados e o/a paciente Sim Não Sim Não
tem alguma intenção de executá-lo.
Você já começou a elaborar ou já elaborou os detalhes de como se matar? Você pretende executar esse
plano?

Caso sim, descreva:

INTENSIDADE DA IDEAÇÃO
As seguintes características devem ser avaliadas levando em consideração o tipo de ideação
mais intenso (i.e. os itens 1 a 5 da seção anterior, sendo 1 o menos intenso e 5 o mais
intenso). Pergunte o momento em que ele / ela estava se sentindo com maior tendência
suicida. Mais Mais
Durante a vida - Ideação mais intensa:__________ intensa intensa
Tipo n° (1-5) Descrição da ideação
Últimos X meses - Ideação mais intensa:___________
Tipo n° (1-5) Descrição da ideação
Frequência
____ ____
Quantas vezes você teve esses pensamentos?
(1) Menos de uma (2) Uma vez por (3) 2-5 vezes (4) Todos os dias ou (5) Muitas vezes por
vez por semana semana por semana quase todos os dias dia
Duração
Quando você tem esses pensamentos, quanto tempo eles duram?
(1) Passageiros - alguns segundos ou minutos (4) 4-8 horas / a maior parte do dia ____ ____
(2) Menos de 1 hora / algum tempo (5) Mais de 8 horas / persistentes ou contínuos
(3) 1-4 horas / muito tempo
Controlabilidade
Você pôde / pode parar de pensar em se matar ou de querer morrer se você quisesse /
quiser?
(1) É capaz de controlar os pensamentos facilmente (4) Pode controlar os pensamentos com muita ____ ____
(2) Pode controlar os pensamentos com pouca dificuldade
dificuldade (5) É incapaz de controlar os pensamentos
(3) Pode controlar os pensamentos com alguma (0) Não tenta controlar os pensamentos
dificuldade
 71
Razões para não cometer suicídio
Há coisas - algo ou alguém (p. ex., família, religião, dor da morte) - que o/a impediram
de querer morrer ou de colocar em ação sua ideia de cometer suicídio?
(1) Essas razões, com certeza, o/a impediram de (4) Essas razões, provavelmente, não o/a impediram ____ ____
cometer suicídio (5) Essas razões, com certeza, não o/a impediram
(2) Essas razões, provavelmente, o/a impediram (0) Não se aplica ao seu caso
(3) Não tem certeza de que essas razões o/a impediram
Razões para ideação
Que tipos de razão você teve para pensar em querer morrer ou se matar? Foi para acabar
com o sofrimento ou pôr fim à maneira como você estava se sentindo (em outras
palavras, você não conseguia continuar a viver com esse sofrimento ou como você estava
se sentindo) ou foi para chamar a atenção, se vingar ou provocar a reação de outras
pessoas? Ou ambos?
(1) Com certeza para chamar a atenção, se vingar (4) Sobretudo para acabar com o sofrimento (você ____ ____
ou provocar a reação de outras pessoas. não conseguia continuar a viver com esse
(2) Sobretudo para chamar a atenção, se vingar ou sofrimento ou como você estava se sentindo).
provocar a reação de outras pessoas. (5) Com certeza para acabar com o sofrimento (você
(3) Tanto para chamar a atenção, se vingar ou não conseguia continuar a viver com esse
provocar a reação de outras pessoas como para sofrimento ou como você estava se sentindo).
acabar com o sofrimento. (0) Não se aplica ao seu caso
COMPORTAMENTO SUICIDA
Durante Últimos
(Marque um "X" em todos os itens que se aplicam, caso sejam eventos distintos. É a vida __ anos
necessário perguntar sobre todos os tipos de comportamento suicida.)
Tentativa efetiva: Sim Não Sim Não
Um ato potencialmente autolesivo cometido com ao menos algum desejo de morrer, como resultado da ação.
O comportamento foi, em parte, pensado como um método para se matar. A intenção não precisa ser de
100%. Se existe qualquer intenção / desejo de morrer associado ao ato, este pode ser considerado como
uma tentativa de suicídio efetiva. Não é necessário haver qualquer lesão ou ferimento, apenas um
potencial para lesionar ou ferir. Se a pessoa puxa o gatilho com a arma na boca, mas a arma está quebrada, e
então não resulta em lesões, este ato é considerado como uma tentativa.
Inferindo intenção: Mesmo que a pessoa negue a intenção / o desejo de morrer, esta deve ser inferida
clinicamente a partir do comportamento ou das circunstâncias. Por exemplo, a única intenção que se pode inferir
de um ato altamente letal que, obviamente, não é um acidente, é a intenção de suicídio (p.ex., tiro na cabeça,
pular da janela de um andar alto). Também se deve inferir intenção de morrer, se alguém nega esta intenção, mas
pensa que o que fez poderia ser letal. N° total de N° total de
Você cometeu uma tentativa de suicídio? tentativas tentativas
Você fez alguma coisa para se ferir? efetivas efetivas
Você fez alguma coisa perigosa que poderia ter matado você?
______ ______
O que você fez?
Você____ como uma maneira de pôr fim à sua vida?
Você queria morrer (nem que fosse só um pouquinho) quando você____?
Você estava tentando pôr um fim à sua vida quando você____?
Ou Você pensou que era possível ter morrido com____?
Ou você fez isso unicamente por outras razões / sem QUALQUER intenção de se matar
(como para aliviar o estresse, sentir-se melhor, ganhar simpatia ou para fazer qualquer
outra coisa acontecer)? (Comportamento autolesivo sem intenção suicida)
Caso sim, descreva: Sim Não Sim Não
O/A paciente se engajou em um comportamento autolesivo não suicida?
Tentativa interrompida: Sim Não Sim Não
Quando a pessoa é impedida (por uma circunstância externa) de iniciar o ato potencialmente autolesivo (se
não fosse por isso, uma tentativa efetiva teria ocorrido). Overdose: A pessoa tem pílulas na mão, mas é
impedida de ingeri-las. Uma vez que ela tenha ingerido qualquer quantidade de pílulas, o ato se torna uma
tentativa e não uma tentativa interrompida. Tiro: a pessoa tem uma arma apontada para si, a arma é retirada
por outra pessoa ou de alguma forma ela é impedida de puxar o gatilho. Uma vez que ela puxar o gatilho, N° total de N° total de
mesmo que a arma não dispare é considerado como uma tentativa. Pular: A pessoa está pronta para pular, é tentativas tentativas
agarrada e retirada da beirada. Enforcamento: A pessoa tem um laço em torno do pescoço, mas ainda não interrompid interrompidas
começou a se enforcar - é impedida de fazer isso.
as
Houve alguma vez em que começou a fazer alguma coisa para pôr fim à sua vida, mas ______
alguém ou alguma coisa o/a impediu antes que você realmente fizesse algo? ______
Caso sim, descreva:

Tentativa abortada: Sim Não Sim Não

Quando a pessoa começa a dar os primeiros passos em direção a uma tentativa de suicídio, mas para antes de
realmente se engajar em qualquer comportamento autodestrutivo. Os exemplos são parecidos com os de
tentativas interrompidas, exceto pelo fato da pessoa parar sozinha, em vez de ser parada por alguma outra
coisa. N° total de N° total de
Houve alguma vez em que você começou a fazer alguma coisa para tentar pôr fim à sua tentativas tentativas
abortadas abortadas
vida, mas você mesmo/a parou antes de efetuar a ação?
______ ______
Caso sim, descreva:
 72
Atos ou comportamentos preparatórios:
Atos ou preparação tendo em vista uma tentativa de suicídio iminente. Isso pode incluir qualquer coisa além Sim Não Sim Não
de uma verbalização ou pensamento, tal como planejar um método específico (p. ex., comprar pílulas,
adquirir uma arma) ou preparar-se para a morte por suicídio (p. ex., desfazer-se de coisas, escrever um
bilhete suicida).
Você deu algum passo em direção a cometer uma tentativa de suicídio ou a preparar-se
para se matar (tal como reunir pílulas, adquirir uma arma, dar pertences de valor ou
escrever um bilhete suicida)?
Caso sim, descreva:

Comportamento suicida: Sim Não Sim Não

Presença de comportamento suicida durante o período de avaliação.
Data da Data da Data da
Responder somente para tentativas efetivas tentativa tentativa tentativa
mais recente: mais letal: inicial/
primeira:
Letalidade efetiva / Danos físicos: Inserir Inserir Inserir
0. Ausência de danos físicos ou danos físicos muito leves (escoriações superficiais). código código código
1. Danos físicos leves (p .ex., letargia da fala, queimaduras de primeiro grau, sangramentos leves,
entorses).
2. Danos físicos moderados; necessidade de cuidados médicos (p. ex., consciente, porém
sonolento/a, um tanto responsivo/a, queimaduras de segundo grau, sangramento de vasos
importantes). ______ ____ ______
3. Danos físicos relativamente graves; necessidade de hospitalização e provavelmente de cuidados
intensivos (p. ex., coma com reflexos intactos, queimaduras de terceiro grau em menos de 20%
do corpo, perda excessiva de sangue, porém recuperável, fraturas extensas).
4. Danos físicos graves; necessidade de hospitalização com cuidados intensivos (p. ex., coma sem
reflexos, queimaduras de terceiro grau em mais de 20% do corpo, perda excessiva de sangue com
sinais vitais instáveis, dano maior a regiões vitais).
5. Morte
Letalidade potencial: Responder somente se letalidade efetiva = 0
Letalidade provável da tentativa efetiva mesmo se não houve nenhum dano físico (os exemplos a
seguir, apesar de não apresentarem dano físico efetivo, têm um potencial de letalidade muito
elevado: colocou a arma na boca e puxou o gatilho, mas a arma não disparou e por isso não houve
dano físico; deitou no trilho do trem com este se aproximando, mas saiu do trilho antes do trem
passar).
0 = Comportamento sem probabilidade de acarretar lesão
1 = Comportamento com probabilidade de acarretar lesão, mas não de causar morte
2 = Comportamento com probabilidade de acarretar morte apesar da existência de assistência
médica
 73
ANEXO D

YMRS (Young Mania Rating Scale) - E SCALA DE A VALIAÇÃO DE M ANIA - EAM

Vilela JAA et al. Braz J Med Biol Res 38(9) 2005

Appendix

Roteiro de entrevista para preenchimento da EAM

Instruções

A entrevista de avaliação para preenchimento da EAM é, a priori, não estruturada. As perguntas descritas aqui
são APENAS um roteiro para que, na avaliação do paciente maníaco, nenhum dos itens da EAM deixe de ser
avaliado. Portanto, o avaliador tem liberdade de realizar outras perguntas que julgar necessárias para avaliação
de um determinado item, ou então, omitir outras, se o paciente (ou a observação direta) já tiverem oferecido
informações sobre o item a que elas se referem.

As perguntas em parênteses devem ser feitas somente para complementar informações, podendo ser omitidas se
o avaliador as julgar desnecessárias para a avaliação do item em questão.

O entrevistador deve julgar as condições do paciente no momento da entrevista, a partir do seu relato, mas
privilegiando a observação direta.

Antes de iniciar a entrevista, deve-se observar no prontuário do paciente dados referentes ao seu nome, idade,
endereço de moradia, data e hora de entrada no serviço, bem como dados referentes a suas condições sócio-
culturais. Além disso, considerar relatos referentes a insônia, comportamento agressivo, agitação, irritabilidade e
comportamento sexual inadequado nas últimas 48 h. Essas informações são importantes para avaliação de itens
como conteúdo do pensamento (neste caso sempre considerar a condição sócio- cultural do paciente),
irritabilidade, atividade psicomotora e interesse sexual, quando o paciente nega alterações. Nesses casos,
confrontar gentilmente o paciente e observar suas respostas. Lembrar-se, contudo, que SEMPRE deve ser
privilegiada a resposta do paciente e a observação direta.

A escala deve ser pontuada somente após o término da entrevista, e não no decorrer dela. Não é necessário que o
paciente tenha todos os itens descritos numa determinada chave de gradação, mas apenas um, o que basta para
que esta chave seja marcada. Considerar a alteração que permeia a maior parte da entrevista.

Entrevista

Itens e perguntas-guia

Qual o seu nome completo? E sua idade? Onde você mora? Com quem você mora? Está trabalhando
atualmente? (Já trabalhou anteriormente? Em quê?)

11. Insight

Quanto tempo faz que você está aqui? Conte-me por que motivo você foi internado. Quando isso começou? O
que aconteceu depois? O seu comportamento [jeito de agir ou de ser] tem sido diferente ultimamente? (Como?)
 74
(Você está doente? Quais são os sintomas da sua doença? Tem algum problema na cabeça? Você precisa de
tratamento? Precisa tomar remédios?) [Confrontar se necessário]

04. Sono

Ultimamente, você tem sentido dificuldade para dormir? Quantas horas à noite você tem dormido? Quantas
horas você normalmente costuma dormir? (Quantas horas a menos você tem dormido?) Ultimamente, você
precisa de menos horas de sono para se sentir descansado e bem-disposto? [Confrontar se necessário]

05. Irritabilidade

Nos últimos dias você está impaciente ou irritável com as outras pessoas? (As pessoas tem deixado você
nervoso?) Você está tão irritado [ou nervoso] que começa a brigar com as pessoas ou a gritar com elas?
(Conseguiu manter o controle? Tolerou as provocações? Chegou a agredir alguém ou a quebrar objetos?)
[OBSERVAR e confrontar se necessário]

02. Atividade psicomotora

Ultimamente, você tem se sentido mais disposto ou animado que o habitual? Você está se sentindo com muita
energia? Sente-se inquieto ou agitado? Você sente vontade de fazer várias coisas ao mesmo tempo?
[OBSERVAR e confrontar se necessário]

03. Interesse sexual

Você tem pensado muito em sexo? Tem tido algum tipo de comportamento sexual que não era habitual antes, ou
que tem causado problemas com as outras pessoas? (Você tem estado muito “paquerador”? Alguém reclamou de
algo que você tenha feito, neste sentido? Alguém reclamou do seu comportamento sexual?) [OBSERVAR e
confrontar se necessário]

06. Fala

Ultimamente, você está mais falante que o normal? As pessoas falam que você está muito falante ou mais falante
que o habitual? (As pessoas têm dificuldade de entender ou interromper você? As pessoas têm dificuldades em
conversar com você?) [OBSERVAR]

08. Conteúdo do pensamento

Ultimamente, você tem tido pensamentos diferentes ou estranhos, ou idéias ou planos que antes não passavam
pela sua cabeça? Quais seus planos para o futuro? (O que você tem vontade de fazer?) Nos últimos dias você tem
se sentido com algum talento ou habilidade que a maioria das pessoas não tem? (Como você sabe disso?) Você
acha que as pessoas têm inveja de você? Você acredita que tem alguma coisa importante para fazer no mundo?
Você se considera famoso? Você tem alguma relação especial com alguém importante ou famoso? Você tem a
impressão de que as outras pessoas estão falando ou rindo de você? (De que forma você percebe isso?) Você
acha que tem alguém com más intenções contra você ou se esforçando para lhe causar problemas? (Quem? Por
quê? Como você sabe disso?)

08. Conteúdo do pensamento

Você acredita que alguém ou alguma coisa fora de você esteja controlando seus pensamentos ou suas ações
contra sua vontade? Você tem a impressão de que o rádio ou a televisão mandam mensagens para você? Você
 75
sente que alguma coisa incomum está acontecendo ou para acontecer? Você sente que tem alguma coisa
incomum acontecendo no seu corpo ou cabeça?

01. Humor elevado

Ultimamente, como você se sente? Como tem estado o seu humor (alegre, triste, irritável?) (Se deprimido: Você
acredita que pode melhorar?) Como este sentimento tem afetado o seu dia-a-dia? (Você está mais alegre
[confiante ou otimista] que o habitual? Ultimamente, você está tão bem ou alegre, que as outras pessoas acham
que você não está no seu normal? Você está tão alegre que isto lhe trouxe problemas?) [OBSERVAR]

Encerramento: Estas eram as perguntas que eu precisava fazer. Tem alguma que você acha importante dizer, que
eu não perguntei, ou alguma coisa que gostaria de perguntar?

Obs.: Os itens 07, 09 e 10 da EAM são preenchidos exclusivamente a partir da observação direta.

Item - definição Graus

01. Humor e afeto elevados

Este item compreende uma sensação difusa e (0) Ausência de elevação do humor ou afeto
prolongada, subjetiva- mente experimentada e (1) Humor ou afeto discreta ou possivelmente
relatada pelo indivíduo, caracterizada por sensação de aumentados, quando questionado
bem-estar, alegria, otimismo, confiança e ânimo. (2) Relato subjetivo de elevação clara do humor;
Pode haver um afeto expansivo, ou seja, uma mostra-se otimista, auto-confiante, alegre; afeto
expressão dos sentimentos exagerada ou sem limites, apropriado ao conteúdo do pensamento
associada a intensa relação com sentimentos de (3) Afeto elevado ou inapropriado ao conteúdo do
grandeza (euforia). O humor pode ou não ser pensamento; jocoso
congruente ao conteúdo do pensamento. (4) Eufórico; risos inadequados, cantando
(X) Não avaliado

02. Atividade motora - energia aumentada

Este item compreende a psicomotricidade - e (0) Ausente

expressão corporal - apresentada pelo paciente, (1) Relato subjetivo de aumento da energia ou
incluindo a sua capacidade em controlá- la, variando atividade motora
desde um grau de normalidade, até um estado de (2) Apresenta-se animado ou com gestos aumentados
agitação, com atividade motora sem finalidade, não (3) Energia excessiva; às vezes hiperativo; inquieto
influenciada por estímulos externos. O item (mas pode ser acalmado)
compreende ainda o relato subjetivo do paciente, (4) Excitação motora; hiperatividade contínua (não
quanto à sensação de energia, ou seja, capacidade de pode ser acalmado)
produzir e agir. (X) Não avaliado

03. Interesse sexual

Este item compreende idéias e/ou impulsos (0) Normal; sem aumento
persistentes relacionados a questões sexuais, (1) Discreta ou possivelmente aumentado
incluindo a capacidade do paciente em controlá- (2) Descreve aumento subjetivo, quando
 76
los. O interesse sexual pode restringir-se a questionado
pensamentos e desejos não concretizados, em geral (3) Conteúdo sexual espontâneo; discurso centrado
verbalizados apenas após solicitação, podendo chegar em questões sexuais; auto-relato de hipersexualidade
até a um comportamento sexual frenético e (4) Relato confirmado ou observação direta de
desenfreado, sem qualquer controle ou crítica quanto comportamento explicitamente sexualizado, pelo
a riscos e normas morais. entrevistador ou outras pessoas
(X) Não avaliado

04. Sono

Este item inclui a redução ou falta da capacidade de (0) Não relata diminuição do sono
dormir, e/ou a redução ou falta de necessidade de (1) Dorme menos que a quantidade normal, cerca de
dormir, para sentir-se bem-disposto e ativo. 1 hora a menos do que o seu habitual
(2) Dorme menos que a quantidade normal, mais que
1 hora a menos do que o seu habitual
(3) Relata diminuição da necessidade de sono
(4) Nega necessidade de sono
(X) Não avaliado

05. Irritabilidade

Este item revela a predisposição afetiva para (0) Ausente

sentimentos/emoções como raiva ou mau-humor, (2) Subjetivamente aumentada
apresentados pelo paciente frente a estímulos (4) Irritável em alguns momentos durante a
externos. Inclui baixo-limiar à frustração, com entrevista; episódios recentes (nas últimas 24 horas)
reações de ira exagerada, podendo chegar a um de ira ou irritação na enfermaria(6) Irritável durante a
estado constante de comportamento desafiador, maior parte da entrevista; ríspido e lacônico o tempo
querelante e hostil. todo
(8) Hostil; não cooperativo; entrevista impossível
(X) Não avalido

06. Fala (velocidade e quantidade)

Este item compreende a velocidade e quantidade do (0) Sem aumento

discurso verbal apresentado pelo paciente. Inclui sua (2) Percebe-se mais falante do que o seu habitual
capacidade de percebê-lo e controlá-lo, por exemplo, (4) Aumento da velocidade ou quantidade da fala em
frente a solicitações para que permaneça em silêncio alguns momentos; verborréico, às vezes (com
ou permita que o entrevistador fale. solicitação, consegue-se interromper a fala)
(6) Quantidade e velocidade constantemente
aumentadas; dificuldade para ser interrompido (não
atende a solicitações; fala junto com o entrevistador)
(8) Fala pressionada, ininterruptível, contínua (ignora
a solicitação do entrevistador)
(X) Não avaliado
 77
07. Linguagem - Distúrbio do pensamento

Este item refere-se a alterações da forma do (0) Sem alterações

pensamento, avaliado pelas construções verbais (1) Circunstancial; pensamentos rápidos
emitidas pelo paciente. O pensamento pode estar (2) Perde objetivos do pensamento; muda de assuntos
mais ou menos desorganizado, de acordo com a freqüentemente; pensamentos muito
gravidade das alterações formais do pensamento, acelerados
descritas a seguir: (3) Fuga de idéias; tangencialidade; dificuldade para
acompanhar o pensamento; ecolalia consonante
• Circunstancialidade: fala indireta que demora (4) Incoerência; comunicação impossível
para atingir o ponto desejado, mas eventualmente (X) Não avaliado
vai desde o ponto de origem até o objetivo final,
a despeito da superinclusão de detalhes;

• Tangencialidade: incapacidade para manter

associações do pensamento dirigidas ao objetivo
- o paciente nunca chega do ponto inicial ao
objetivo final desejado;

• Fuga de idéias: verbalizações rápidas e

contínuas, ou jogos de palavras que produzem
uma constante mudança de uma idéia para outra;
as idéias tendem a estar conectadas e, mesmo em
formas menos graves, podem ser difíceis de ser
acompanhadas pelo ouvinte;

• Ecolalia consonante: repetição automática de

palavras ou frases, com entonação e forma que
produzem efeito sonoro de rima;

• Incoerência: fala ou pensamento essencialmente

incompreensíveis aos outros, porque as palavras
ou frases são reunidas sem uma conexão com
lógica e significado.

08. Conteúdo

Este item compreende idéias e crenças apresentadas (0) Normal

pelo paciente, variando, de acordo com a intensidade, (2) Novos interesses e planos compatíveis com a
de idéias novas e/ou incomuns ao paciente, ideação condição sócio-cultural do paciente, mas
supervalorizada (ou seja, crença falsa, intensa- mente questionáveis
arraigada, porém susceptível à argumentação (4) Projetos especiais totalmente incompatíveis com a
racional), a delírios (crenças falsas, baseadas em condição sócio-econômica do paciente; hiper-
inferências incorretas sobre a realidade, religioso
inconsistentes com a inteligência e antecedentes (6) Idéias supervalorizadas
culturais do paciente, e que não podem ser corrigidas (8) Delírios
pela argumentação). Conteúdos comumente (X) Não avaliado
encontrados no paciente maníaco, incluem:

• Idéias místicas: de conteúdo religioso;

• Idéias paranóides: crença de estar sendo

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molestado ou perseguido.
• Idéias de grandeza: concepção exagerada da
própria importância, poder ou identidade,
incluindo posses materiais, qualidades incomuns,
relacionamentos especiais com personalidades
famosas ou entidades místicas
• Idéias de referência: crença de que o
comportamento dos outros tem relação consigo
próprio ou de que eventos, objetos ou outras
pessoas possuem um significado particular e
incomum para si.

09. Comportamento disruptivo agressivo

Este item compreende a atitude e as respostas do (0) Ausente, cooperativo

paciente ao entrevistador e à situação da entrevista. O (2) Sarcástico; barulhento, às vezes, desconfiado
paciente pode apresentar-se desconfiado ou irônico e (4) Ameaça o entrevistador; gritando; entrevista
sarcástico, mas ainda assim respondendo aos
dificultada
questionamentos, ou então não cooperativo e
francamente agressivo, inviabilizando a entrevista. (6) Agressivo; destrutivo; entrevista impossível
(X) Não avaliado
10. Aparência

Este item compreende a apresentação física do (0) Arrumado e vestido apropriadamente

paciente, incluindo aspectos de higiene, asseio e (1) Descuidado minimamente; adornos ou roupas
modo de vestir-se. minimamente inadequados ou exagerados
(2) Precariamente asseado; despenteado
moderadamente; vestido com exagero
(3) Desgrenhado; vestido parcialmente; maquiagem
extravagante
(4) Completamente descuidado; com muitos adornos
e adereços; roupas bizarras
(X) Não avaliado
11. Insight (discernimento)

Este item refere-se ao grau de consciência e (0) Insight presente: espontaneamente refere estar
compreensão do paciente quanto ao fato de estar doente e concorda com a necessidade de tratamento
doente. Varia de um entendimento adequado (afetivo (1) Insight duvidoso: com argumentação, admite
e intelectual) quanto à presença da doença, passando
possível doença e necessidade de tratamento
por concordância apenas frente à argumentação,
chegando a uma negação total de sua enfermidade, (2) Insight prejudicado: espontaneamente admite
referindo estar em seu comportamento normal e não alteração comportamental, mas não a relaciona com a
necessitando de qualquer tratamento. doença, ou discorda da necessidade de tratamento.
(3) Insight ausente: com argumentação, admite de
forma vaga alteração comportamental, mas não a
relaciona com a doença e discorda da necessidade de
tratamento
(4) Insight ausente: nega a doença, qualquer alteração
comportamental e necessidade de tratamento
(X) Não avaliado